Existem vários desafios envolvidos em cada uma destas aplicações potenciais dos inibidores de HDAC. Em primeiro lugar, seres humanos possuem cerca de 18 das enzimas Histona-Deacetilase (HDAC) que os inibidores de HDAC devem inibir. Cada uma destas enzimas age de forma distinta em genes distintos. Para os pesquisadores da AF, o primeiro passo importante neste sentido foi a determinação de que as enzimas HDAC eram responsáveis pelo “silenciamento” do gene da AF – o “silenciamento” que resultava na produção de uma quantidade muito menor de frataxina pelo gene da AF. O segundo passo foi a determinação de qual das 18 enzimas HDAC, ou qual combinação destas enzimas, era a culpada no caso da FA. O Dr. Gottesfeld parece ter vencido esta segunda etapa, passando a concentrar seus esforços no terceiro passo, que é de longe o mais difícil – a determinação de qual estrutura do inibidor de HDAC é mais eficaz na inibição da HDAC incriminada. Além disso, o inibidor de HDAC que selecionarmos e projetarmos deverá ser capaz de impedir que a enzima HDAC incriminada “silencie” o gene da FA sem afetar nenhum outro gene em outros locais.
Este processo de desenho experimental, teste e seleção é muito complicado. O Dr. Gottesfeld iniciou este processo testando todos os inibidores de HDAC disponíveis no mercado em células afetadas pela AF. Ele descobriu que muitos dos inibidores não tinham efeito sobre a expressão da proteína frataxina pelo gene da AF, enquanto outros na verdade reduziam a quantidade de proteína produzida. Entretanto, com um dos inibidores de HDAC ele observou um pequeno aumento da expressão da proteína frataxina pelo gene da AF. Ele examinou a estrutura deste inibidor de HDAC mais de perto e deu início à fase de “desenho experimental”, modificando a estrutura de várias maneiras e buscando a máxima inibição da enzima HDAC alvo e o máximo aumento da produção de frataxina. Quando a Repligen licenciou a “descoberta” do Instituto de Pesquisa Scripps, a empresa acelerou este processo de “desenho experimental” e, junto com o Dr. Gottesfeld, montou uma “biblioteca” de diferentes estruturas (aproximadamente 150 delas) já testadas em células afetadas pela AF para máximo efeito positivo sobre o gene da AF e mínimo efeito negativo em outros locais. Os inibidores que se mostraram mais promissores nas células com AF foram testados em ratos com AF e o “ganhador” se tornou o RG-2833, o principal candidato que foi submetido à FDA e discutido com a EMEA (Agência Europeia de Medicina – o equivalente à FDA na Europa).
Enquanto dá andamento ao RG-2833 como principal candidato para tratamento da AF, a Repligen, como toda boa empresa farmacêutica, está trabalhando duro em um possível similar, na esperança de desenvolver um composto ainda melhor. A FARA, a MDA, a GoFAR e a Ataxia UK (espero não estar deixando ninguém de fora), todas deram apoio ao desenvolvimento da principal droga candidata pela Repligen e pelo Instituto Scripps. A FARA e a GoFAR recentemente disponibilizaram meio milhão de dólares para o desenvolvimento do similar e o Instituto Scripps, em parceira com a Repligen, solicitou suporte financeiro adicional junto ao Instituto Nacional de Saúde (NIH) para o mesmo fim.
Embora diversos inibidores de HDAC tenham sido usados em algumas outras condições e um grande número deles já esteja em fase de ensaio clínico (a maioria para tratamento do câncer), os inibidores de HDAC que estão sendo projetados, testados e selecionados especificamente para a AF são estruturas novas, compostos novos, Entidades Químicas Novas, exclusivas para a AF e como tal sujeitas à apreciação pela FDA e pela EMEA. Este projeto vem se mostrando lento, mas podemos ver a razão de sua grande importância. Conforme demonstrado pelos experimentos iniciais do Dr. Gottesfeld, a maioria dos inibidores de HDAC disponíveis quando ele começou teria causado problemas para os pacientes que sofrem de AF ou, na melhor das hipóteses, não teria tido efeitos benéficos. O vislumbre de esperança fornecido por um destes inibidores vem se traduzindo em um forte sinal luminoso de esperança para todos nós, após um processo intensivo de desenho experimental, teste e seleção.
Mais uma vez, o plano da Repligen é concluir os estudos em animais requeridos pela FDA e submeter os dados adicionais à Agência para, no início de 2011, ter uma decisão definitiva quanto a onde iniciar os ensaios clínicos dos inibidores de HDAC na AF o mais breve possível durante o ano.
Espero que isto ajude

Ron

Ronald J. Bartek
Presidente
Aliança para a Pesquisa da Ataxia de Friedreich (FARA)
P. O. Box 1537
Springfield, VA 22151
Tel (703) 426-1576
Website da FARA: http://www.CureFA.org
Email: Este endereço de email está sendo protegido de spambots. Você precisa do JavaScript ativado para vê-lo.

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