“Já sabíamos que em outras doenças que envolvem expansão das repetições de tripletos, como a doença de Huntington, as enzimas de reparo de ADN estão envolvidas na causa da expansão”, disse Joel M. Gottesfeld, PhD, professor do Instituto de Pesquisa Scripps e principal autor do estudo. “Mas é a primeira vez que isto foi demonstrado na ataxia de Friedreich. Trata-se também do primeiro sistema-modelo criado para estudo do fenômeno de expansão de repetições de tripletos nos genes dos próprios pacientes.
O estudo foi publicado na edição de 5 de novembro de 2010 do periódico “Cell Stem Cell”.

A ataxia de Friedreich é a forma mais comum de ataxia, uma condição em que há perda dos movimentos musculares coordenados. Os primeiros sintomas aparecem na infância ou no início da idade adulta e geralmente progridem para problemas de fala e visão e, numa fase mais tardia, para problemas cardíacos graves. A maioria dos pacientes acaba ficando confinada a uma cadeira de rodas e poucos vivem além dos 50 anos de idade.
A degeneração nervosa que causa a doença deriva da ausência da proteína frataxina, normalmente produzida pelo gene FXN. A frataxina participa da proteção de diminutas fábricas celulares de energia chamadas mitocôndrias e, sem ela, as células ficam mais susceptíveis à morte precoce. As células mais vulneráveis a este processo são os neurônios sensoriais relacionados aos músculos, cuja degeneração acarreta os primeiros sintomas da doença.
O laboratório de Gottesfeld tem estado profundamente envolvido na pesquisa da ataxia de Friedreich e já trabalhou para o desenvolvimento inicial de uma droga experimental em vias de ser testada em ensaios clínicos pela Repligen Corporation. Mas, neste estudo, Gottesfeld e seus colaboradores queriam aprender mais sobre a causa da expansão do ADN em constante alteração, que ‘desliga’ o gene FXN.
Numa cópia normal e funcional do gene, existe uma secção que contém um padrão de três nucleótidos de ADN – guanina, adenina, adenina (GAA) – que se repete até aproximadamente 20 vezes. Nos pacientes acometidos pela ataxia de Friedreich, esta secção de repetição de GAA encontra-se muito expandida e costuma conter centenas de repetições. De alguma modo, esta expansão sinaliza para que o mecanismo do núcleo celular silencie o gene, através da acomodação do seu DNA numa forma mais torcida, conhecida como heterocromatina.
Chegar à causa da expansão não foi fácil. “Não tínhamos modelos celulares humanos que reproduzissem fielmente esta característica da doença,” disse Gottesfeld.

Novas Pistas a partir de um Novo Modelo

No estudo, membros do laboratório de Gottesfeld, liderados pelo primeiro autor, Sherman Ku, um estudante de pós-graduação da Faculdade Kellogg de Ciência e Tecnologia do Instituto de Pesquisa Scripps, criaram um modelo celular que reproduziu esta característica. Ku começou por selecionar células cutâneas de pacientes acometidos pela ataxia de Friedreich a partir de uma biblioteca de células. Empregando uma técnica conhecida como reprogramação do fator de transcrição, descrita pela primeira vez em 2007, pelo pioneiro japonês no campo das células-estaminais, Shinya Yamanaka, e por seus colegas, Ku reiniciou o mecanismo genético das células cutâneas para transformá-las em células-estaminais.
Nas células-estaminais, assim como nas células cutâneas, a expressão do FXN permaneceu muito baixa. Mas as células-estaminais também aparentaram imitar a expansão das repetições geração-a-geração observada em pacientes humanos. “Na transição de células cutâneas para células-estaminais, e depois conforme as células-estaminais cresciam em cultura e se dividiam para produzir suas próprias células-estaminais filhas, as expansões de repetições de tripletos no FXN tornavam-se mais longas”, disse Ku.
Ku realizou uma série de outras experiências nas células para descobrir a causa da expansão. Em um delas, encontrou níveis elevados de expressão do gene MSH2, cujo produto é uma conhecida enzima de reparo de ADN. Noutra experiência, verificou que a enzima se tinha unido ao gene FXN próximo às repetições de tripletos.
 “Numa experiência”, disse Ku, “silenciamos a expressão do MSH2 nas células através de uma técnica conhecida como RNA interferência e descobrimos que a expansão das repetições de tripletos era parcialmente interrompida quando as células se dividiam.”
O estudo corrobora uma hipótese geral sobre as doenças que envolvem a expansão de repetições de tripletos. “A ideia é que estas repetições sejam capazes de formar estruturas de ADN incomuns, erroneamente identificadas como ADN mal combinado por enzimas como a MSH2” disse Gottesfeld. “Ao longo de sua tentativa de reparo, elas causam a síntese e a inserção de repetições extra no gene.”
Ele acrescenta que, infelizmente, o desenvolvimento de um medicamento que bloqueie o MSH2 não é uma opção, pois a saúde dos pacientes ficaria ainda mais prejudicada com a perda de parte da sua capacidade de reparo de ADN. Já se sabe que mutações no gene MSH2 causam uma forma de câncer colorretal hereditário.
 “Entretanto, com o novo modelo de células-estaminais, esperamos chegar a um quadro muito mais detalhado deste processo de expansão repetida e silenciamento genético, o que nos daria boas condições de desenvolver de terapias ideais,” disse Gottesfeld.

Fonte 

 

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