Há duas principais abordagens na terapia genética, nomeadamente ex vivo e in vivo. Na terapia genética ex vivo, células vivas são retiradas do paciente e tratadas em laboratório, de maneira a transportar o novo transgênico (células alteradas). As células alteradas podem depois ser finalmente reintroduzidas no paciente. Após isso acontecer, espera-se que as células tratadas se tornem parte do mesmo tecido do qual a amostra foi originalmente tirada. Muito embora esta técnica tenha demonstrado  alto nível de sucesso em aplicações recentes, ela tem algumas limitações. Frequentemente o tecido afetado é constituído por células incapazes de sobreviver fora do corpo, ou o enxerto de células tratadas não é suficientemente eficiente para compensar a presença das restantes células mutadas no mesmo tecido. Neste cenário, é então utilizada a terapia genética in vivo. Esta técnica baseia-se na entrega de genes saudáveis, diretamente no tecido afetado do paciente (injeção direta nos músculos, sistema nervoso etc.). Uma vez que uma sequência de ADN injetada in vivo não é eficiente para entrar nas células, vírus modificados conhecidos como vetores virais, são utilizados para transportar o transgênico diretamente para as células do paciente. Os vírus são considerados máquinas altamente especializadas na penetração celular e na introdução de sequências de ADN na célula hospedeira. Os vetores virais utilizados na terapia genética retêm a propriedade de introduzir sequências de ADN nas células, mas são incapazes de reproduzir e danificar o corpo, uma vez que a sequência viral de ADN é removida e substituída pelo transgênico. Os vetores virais são assim utilizados como meios de transporte eficientes para transgênicos. Dependendo do tipo de vetor viral utilizado, desvantagens tais como uma forte resposta imunitária do organismo ao vetor viral, podem acontecer. Para ultrapassar estes reveses, métodos não-virais para a entrega de transgênicos tem sido desenvolvida, mas são frequentemente caracterizados por uma eficiência limitada na entrega de transgênicos às células, assim sendo a grande maioria dos protocolos para terapia genética em desenvolvimento baseiam-se na utilização de vetores virais.
Uma coisa importante a ter em consideração, quando se designam vetores para a terapia genética, é o destino do transgênico uma vez entregue nas células do paciente. Uma vez que o transgênico é incapaz de se reproduzir, as células que se reproduzem vão, eventualmente, perder o transgênico. De maneira a haver uma manutenção estável de transgênicos em células alteradas, duas abordagens podem ser utilizadas, nomeadamente a integração vetorial nos cromossomas da célula e a manutenção extra-cromossomática. Na primeira abordagem, vetores virais integrados (tais como retrovirus ou lentivirus) inserem a sequência de ADN no seu vetor e assim o transgênico no material ADN da célula hospedeira (genoma). Como resultado o transgênico torna-se parte do genoma da célula do paciente e pode ser reproduzido em cada divisão celular e continuar indefinidamente na célula alterada. Apesar da eficácia na retenção de transgênicos, os vetores virais integrados podem introduzir o transgênico no sítio errado do genoma, perturbando assim outros genes e originar transformações celulares (tumores). A manutenção do vetor extra-cromossomático descreve a presença do transgênico como uma sequência de ADN fisicamente independente do genoma celular do paciente, mas ainda capaz de reprodução. Quando as células alteradas se reproduzem, o transgênico extra-cromossomático reproduz-se também e persiste na célula, providenciando a proteína em falta no tecido afectado do paciente. Esta abordagem ultrapassa os riscos associados aos vetores integrais, mas ao mesmo tempo permite a retenção transgênica na célula alterada, por um maior período de tempo.
Diferentes abordagens de terapia genética designadas para a ataxia de Friedreich, estão de momento sendo testadas em células e modelos animais da ataxia de Friedreich (animais que demonstram os sintomas característicos da ataxia de Friedreich). Um estudo utilizando vetores integrais que transportavam o transgênico saudável da Frataxina, demonstrou que o gene da Frataxina pode ser entregue, de forma eficiente, às células através dos vetores virais, contudo estes vetores demonstraram toxicidade, provavelmente devido a uma produção elevada e não regulamentada de frataxina. Os vetores com base no vírus herpes simplex 1, não integrados, provaram ser capazes de induzir um fenotipo saudável em modelos animais com semelhanças à ataxia de Friedreich. Encontram-se em desenvolvimento novos vetores virais com base no vírus herpes simplex 1, que são capazes de providenciar uma produção regular da proteína Frataxina, o que parece ser essencial para a produção, em longo prazo, de Frataxina.
A terapia genética oferece muitas promessas para o tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como a ataxia de Friedreich. A possibilidade do tratamento permanente de pacientes por meio da introdução de uma versão saudável do gene da Frataxina nos tecidos afetados, representa uma clara e poderosa abordagem aos tratamentos futuros para a ataxia de Friedreich. As limitações atuais na elaboração de vetores e entrega aos tecidos afetados precisam de ser ultrapassadas, mas as vantagens que a terapia genética oferece claramente excede as suas limitações.

 

*O Dr. Michele Lufino é um jovem cientista investigador que trabalha no Laboratório de Neurodegeneração Molecular e Terapia Genética, em Oxford, liderado por Richard Wade-Martins. O Dr. Lufino de momento encontra-se a desenvolver vetores, quer para o estudo da ataxia de Friedreich, quer para o desenvolvimento de aplicações da terapia genética.

 

O legado de Marie Schlau: literatura e solidaridade

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