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Trecho pesquisado e escrito por Catarina Amorim (catarina.amorim,  linacre.ox.ac.uk): publicação on line "Striatal and nigral pathology in a lentiviral rat model of Machado-Joseph Disease"

 

Tradução revisada tecnicamente por Cláudio Maria da Silva Osório, 17 04 2008.


 

A Doença de Machado Joseph, DMJ (Machado Joseph Disease, MJD) é um transtorno neurodegenerativo associado com depósitos de uma forma aberrante da proteína ataxina-3 no cérebro. A doença é também fatal e é a doença neurodegenerativa motora e hereditária mais comum em muitos países. Apesar disto, pouco se sabe sobre a DMJ, inclusive sobre a base neurológica de alguns dos seus sintomas, que podem não estar relacionados com as lesões cerebrais encontradas nos pacientes. Mas agora, pesquisadores em Portugal e na França, usando um novo modelo animal da doença foram capazes de mostrar, pela primeira vez, que a DMJ também afeta o striatum / núcleo estriado, uma área do cérebro associada com o movimento e o controle do equilíbrio. Estas novas descobertas, recentemente publicadas on line no Human Molecular Genetics Journal, esclarecem finalmente a causa de sintomas previamente inexplicáveis, tais como o twisting ou torções musculares e os abruptos movimentos dos membros, semelhantes à dança. A pesquisa ajuda a compreender melhor uma patologia ainda incurável, ao mesmo tempo em que oferece um novo modelo animal para estudar a doença bem como potenciais tratamentos.  A DMJ, também chamada de Ataxia Espino-Cerebelar tipo 3 (Spinocerebellar Ataxia, SCA-3), pertence a um grupo de transtornos ligados a uma repetição anormal de três nucleotídeos (os nucleotídeos são os “blocos de construção” / building blocks do DNA) dentro de um gene. O gene alterado produz uma proteína anormal, que, incapaz de trabalhar corretamente, acumula-se preferivelmente em depósitos insolúveis no cérebro dos pacientes e está ligada à morte neuronal característica destes transtornos.

 

      A patologia da DMJ resulta de uma mutação no gene MJD1 que codifica uma proteína denominada ataxina-3. O nome Machado-Joseph provém de duas famílias de descendentes Portugueses/Açorianos, que foram os primeiros pacientes identificados e, hoje, a prevalência da doença é ainda mais alta em pessoas com uma ligação [biológica] com açorianos. De fato, a incidência da doença  entre  imigrantes  com  ancestrais   portugueses  em   New  England  é

1: 4.000, enquanto na ilha de Açores, Flores, é ainda mais elevada – 1:140. Os sintomas incluem a fraqueza crescente dos membros (ataxia significa falta de controle motor dos músculos) e um difuso desajeitamento / clumsiness, dificuldades na fala e uma perda geral do controle motor que termina por confinar o paciente a uma cadeira de rodas e, na maior parte dos casos graves, conduz a uma morte prematura. Ainda que a doença tenha sido descoberta nos anos 1970, muito ainda é desconhecido, inclusive sua causa e também as razões ou motivos por trás de muitos de seus sintomas, na medida em que não parecem se relacionar às áreas do cérebro lesadas pela doença.

 

       A fim de compreender melhor isto e porque são necessários modelos animais que imitem bem de perto a patologia, Sandro Alves, Nicole Déglon, Luis Pereira de Almeida e colegas que trabalham na Universidade de Coimbra, em Coimbra, Portugal, e do Institute of Biomedical Imaging (I2BM) e  do Molecular Imaging Research Center (MIRCen), em Fontenay-aux-Roses, França,  junto com outros pesquisadores na Suíça e Estados Unidos, criaram  um vírus que continha em seu genoma o gene para a forma mutante da ataxina-3, injetando-o em ratos.

      A idéia era que o vírus injetado no cérebro do rato, quando introduzido no DNA das células infectadas, acrescentaria também o gene mutante da ataxina-3. Como resultado, as células infectadas produziriam a ataxina-3 geneticamente modificada e (esperançosamente) reproduziria a DMJ nestes animais que poderiam, então, ser estudados.

 

         Ao injetarem o vírus alterado, Alves, Almeida e seus colaboradores escolheram três áreas diferentes do cérebro: a substancia nigra, reconhecida como estando afetada na DMJ em seres humanos, de modo que poderia servir como o controle positivo para o neurodegeneração - mas também o córtex e as áreas do striatum do cérebro, áreas que técnicas recentes de neuro-imagem sugeriram estarem ligadas a DMJ. Os ratos-controles foram injetados com um vírus que contivesse o DNA para uma versão normal (não-mutante) da ataxina-3.

 

      A injeção da ataxina-3 mutante na substantia nigra dos ratos replicou algumas disfunções motoras da DMJ, bem como induziu uma degeneração cerebral e depósitos da proteína mutante dentro da área injetada. Os depósitos da ataxina-3 mutante em pacientes com DMJ são, caracteristicamente, estruturas fibrilares insolúveis localizadas dentro do núcleo da célula. De acordo com isto, os depósitos encontrados na substantia nigra dos ratos eram insolúveis, também localizados nos núcleos das células e do peso molecular elevado.  Sustentando a especificidade deste novo modelo animal para a DMJ, ratos injetados com um vírus que continha a forma normal da ataxina-3 mostraram a distribuição uniforme da proteína nas células e nenhuma morte neuronal.

 

       Quando se estabeleceu que a pesquisa de Alves, Almeida e colaboradores criaram um modelo animal válido para MJD, a etapa seguinte foi injetar o vírus com proteínas mutantes ou normais no córtex ou no striatum dos ratos. A idéia era procurar sintomas comportamentais e neurológicos nestes animais, sugerindo um envolvimento destas áreas na DMJ. Interessantemente, ainda que os animais que receberam as injeções no córtex, tivessem mostrado depósitos da ataxina-3 mutante, não havia, nesta área cerebral, quase nenhuma neurodegeneração detectada. Os ratos injetados no striatum, entretanto, eram muito diferentes, porque tiveram depósitos insolúveis da ataxina-3 mutante e claras indicações de alterações neuronais em torno destes depósitos. Mais interessantemente ainda, a quantidade de disfunção neuronal observada estava diretamente ligada à quantidade da ataxina-3 geneticamente modificada (dose-dependente, portanto), dado que apóia o papel tóxico desta proteína na doença.

 

       Para confirmação ulterior que a degeneração do striatum era característica da DMJ, os pesquisadores decidiram olhar nos tecidos do striatum de um paciente com DMJ falecido e também nos ratos do modelo animal de DMJ, onde os animais são geneticamente modificados para produzir a ataxina-3 mutante em todo o cérebro. Em ambos os casos foram encontrados depósitos da ataxina-3 mutante e sinais de neuropatologia dentro do tecido estriatal.

        Os resultados de Sandro Alves, Luis Pereira de Almeida e colaboradores explicam, finalmente, porque os pacientes de MJD sofrem tantas vezes de apertos e torções dos membros e, ainda que menos freqüentemente, de movimentos irregulares abruptos, já que os dois problemas motores podem agora ser explicados por uma ruptura dos trajetos neurológicos no striatum, uma área do cérebro conectada com o equilíbrio e com o movimento. O trabalho fornece também um novo modelo genético para estudar a doença e possíveis abordagens terapêuticas para combatê-la.


 

 

 

    Trecho pesquisado e escrito por Catarina Amorim (catarina.amorim,  linacre.ox.ac.uk): publicação on line "Striatal and nigral pathology in a lentiviral rat model of Machado-Joseph Disease"

 

Tradução revisada tecnicamente por Cláudio Maria da Silva Osório, 17 04 2008.

 
 
 

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