Os pesquisadores da UT Southwestern já haviam descoberto que o fluxo de cálcio dentro das células nervosas é interrompido na doença de Huntington. As mais recentes descobertas que aparecem na edição de 26/11 do Journal of Neuroscience sugerem que a SCA3, provocada por um defeito genético semelhante ao encontrado na doença de Huntington, envolve, de acordo com os estudiosos, a mesma “sinalização desarranjada do cálcio”.

Tanto a SCA3 quanto a Huntington são provocadas por segmentos repetidos do DNA, apesar de que em cada caso estes aparecem em genes diferentes que codificam proteínas diferentes. As mutações genéticas causam unidades repetidas da glutamina do aminoácido que aparecem nas respectivas proteínas. Quanto mais repetições houver, mais cedo acontece a manifestação da doença.

Na doença de Huntington, a proteína mutante é a huntingtina; na SCA3 denomina-se ataxina 3.

Os pesquisadores determinaram que a ataxina 3 humana mutante ativa uma molécula que age como um canal na membrana de uma câmara seqüestrada dentro das células denominada retículo endoplasmático (RE). O canal então libera cálcio na célula como um todo. A ataxina 3 normal não ativa o canal nem causa liberação de cálcio.

Os estudiosos também descobriram que as células de um portador de SCA3 demonstraram níveis anormalmente altos de liberação de cálcio, quando tratado com bradiquinina, uma substância que também ativa o canal de cálcio.

De acordo com o autor principal do estudo, Dr. Ilya Bezprozvanny, professor de fisiologia da UT Southwestern, tal liberação anormal de cálcio é tóxica às células e resulta em função motora problemática. “Ampliamos a idéia da toxicidade do cálcio para esse grupo de doenças, denominadas problemas de expansão de poliglutaminas”, afirma.

 

 

 Dr. Ilya Bezprozvanny

 

 

 

Os pesquisadores também estudaram ratos geneticamente alterados para que expressassem a proteína humana ataxina 3 com repetições excessivas de glutamina. Os ratos mutantes apresentaram má coordenação motora em comparação com animais normais,além de perda neuronal progressive com a idade nas mesmas regiões cerebrais dos paxcientes com SCA3.

Para testar se o bloqueio na liberação de cálcio aliviaria os sintomas nos ratos, os pesquisadores os trataram com dantrolene por um ano, uma droga que bloqueia a liberação excessiva do cálcio a partir do RE em células musculares e esqueléticas. O dantrolene é aprovado para uso em humanos como um tratamento emergencial para reação à anestesia.

 

O tratamento com dantrolene melhorou a coordenação dos ratos, além de reduzir a atrofia cerebral.

 

Segundo o Dr. Bezprovanny, “usar dantrolene como um tratamento de longo prazo em humanos não é recomendável, por causa dos efeitos colaterais que potencialmente afetam o fígado e o coração, além dos problemas neurológicos”.

“A mensagem que ficou não é tanto que o dantrolene é a solução no tratamento da SCA3, mas isso aponta uma direção de pesquisa para drogas melhores para bloquear objetivos semelhantes com menos efeitos colaterais”, considera o Dr. Bezprozvanny.

Os estudiosos agora estudam se bloquear a liberação de cálcio do retículo endoplasmático também melhora a função em modelos de ratos com doença de Huntington e outras doenças neurodegenerativas, como a SCA2 e o mal de Alzheimer.

 

Outros pesquisadores da UT Southwestern envolvidos no estudo foram o Dr. Xi Chen, pesquisador de pós-doutorado em fisiologia; o Dr. Tie-Shan Tang, instrutor de fisiologia; o Dr. Huiping Tu, ex-instrutor de fisiologia; o aluno de graduação Omar Nelson; e o Dr. Robert Hammer, professor de bioquímica. Estudiosos da Brunel University (Inglaterra) e do RIKEN Brain Science Institute (Japão) tomaram parte.

O estudo foi financiado pelo National Institutes of Health, pela Robert A. Welch Foundation, pela McKnight Endowment Fund for Neuroscience, pela National Ataxia Foundation, pela Ataxia UK, pela Ataxia MJD Research Project Inc. e pela japonesa MEXT.

 

Perfil em inglês do Dr. Ilya Bezprozvanny –

 

http://www.utsouthwestern.edu/findfac/professional/0,2356,20034,00.html 

 



 

Resumo por: Eduardo de Farias Lima

 

 

Fonte:

http://www.newswise.com/articles/view/546890/?sc=rssn

 

‘Sinalização desarranjada do cálcio’ contribui para doença neurológica

 

25/11/2008

 

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