Roberto Testi, Professor Titular da Cátedra de Imunologia


Tradução para BabelFAmily: Maria Célia Ramos Bellenzani


 

BabelFAmily: Dr. Testi, o senhor é um dos principais médicos pesquisadores de tratamentos para a cura da Ataxia de Friedreich. Como tal, gostaríamos de entrevistá-lo para atualizar nossos leitores e audiência mundiais a respeito dos seus progressos. Ainda que tarde, também gostaríamos de parabenizá-lo pelo vencimento do quarto concurso Advanced Grants 2011, do Conselho Europeu de Pesquisas, pela sua pesquisa sobre a Ataxia de Friedreich.
O senhor poderia falar um pouco do seu interesse pela AF e de como veio a se envolver na pesquisa dessa rara doença?

Dr. Testi: Há muitos anos o foco da minha pesquisa vem sendo a base molecular da transdução de sinais através de receptores e os programas de morte celular, incluindo a morte da mitocôndria. Em torno de 10 anos atrás, decidi me dedicar a uma doença específica que envolvesse a morte de mitocôndrias. Dentre as candidatas, a Ataxia de Friedreich me pareceu particularmente interessante por sua relativa simplicidade (defeito genético único e identificado), pelo apelo de uma proteína primordial e misteriosa (frataxina) e, principalmente, pela necessidade urgente de uma terapia. Assim, todos os esforços do meu grupo de pesquisa foram progressivamente direcionados para a pesquisa da AF.

BabelFAmily: Quantos projetos voltados para a AF o senhor vem desenvolvendo?

 

Dr. Testi: No momento meu laboratório conta com 15 pessoas, entre cientistas contratados, pós-doutorandos e doutorandos. Nosso trabalho se volta principalmente para três projetos diretamente relacionados à terapia: 1) desenvolvimento de inibidores de pequenas moléculas com ação sobre a ubiquitinação da frataxina; 2) identificação da frataxina E3 (ubiquitina ligase) e desenvolvimento de inibidores de pequenas moléculas com ação sobre a mesma e 3) desenvolvimento de estratégias de transferência terapêutica da proteína frataxina. Também estamos interessados em compreender os mecanismos moleculares que controlam o acúmulo de frataxina induzido pelo interferon gama, bem como o papel biológico de modificações pós-translacionais específicas da frataxina. 
BabelFAmily: Seu primeiro artigo publicado sobre a AF aborda a frataxina extramitocondrial e seu possível papel na sobrevivência celular. O senhor ainda considera a manipulação da frataxina extramitocondrial uma possibilidade terapêutica? Ainda trabalha nessa linha?

Dr. Testi: Encontramos frataxina extramitocondrial em áreas subcelulares inesperadas e interessantes. Acreditamos no seu potencial terapêutico e certamente seguimos trabalhando nisso.

BabelFAmily: Ouvimos dizer que o senhor vem trabalhando com um grupo de compostos que agem sobre a via ubiquitina-proteassoma de degradação da frataxina. Poderia nos colocar a par deste trabalho? Este trabalho conta com a participação de alguma empresa farmacêutica?

Dr. Testi: Estamos desenvolvendo inibidores de pequenas moléculas com ação sobre a ubiquitinação da frataxina, que parecem ser mais eficazes do que os já descritos, pelo menos in vitro. Nosso objetivo é testar as pistas mais promissoras no modelo animal GAA-frataxina da doença, assim que possível. Não estamos trabalhando com nenhuma empresa farmacêutica no momento, mas não descartamos essa possibilidade.

BabelFAmily: De acordo com os estudos publicados, a descoberta da suprarregulação dos níveis de frataxina pelo interferon gama foi uma surpresa. O senhor poderia explicar em que as novas pesquisas envolvendo a suprarregulação da frataxina pelo interferon gama diferem das suas pesquisas prévias com terapias baseadas em pequenas moléculas? Poderia nos contar mais sobre esse trabalho?

Dr. Testi: O objetivo do trabalho envolvendo inibidores de pequenas moléculas com ação sobre a ubiquitinação da frataxina é o desenvolvimento de compostos farmacêuticos capazes de bloquear a ubuquitinação fisiológica do precursor da frataxina, evitando assim sua degradação pelo proteassoma. Isso permitiria a entrada de mais precursores na mitocôndria e sua transformação em frataxina madura. Já o trabalho com interferon gama partiu da nossa observação de que células de pacientes com AF não expressam o componente do imunoproteassoma passível de indução pelo interferon gama. Descobrimos que a exposição ao interferon gama não só é capaz de reinduzir a expressão desta proteína nas células de pacientes com AF, como também de suprarregular a frataxina, uma descoberta inesperada. A partir daí, confirmamos a capacidade do interferon gama de induzir a produção de frataxina em células primárias de pacientes com AF.   A colaboração subsequente com o grupo liderado pelo Dr. Mark Pook, da Universidade de Brunel, (Uxbridge, Grã-Bretanha) foi fundamental para demonstrar que o tratamento com interferon gama é suficiente para suprarregular a frataxina em neurônios do gânglio dorsal deficientes em frataxina e para melhorar o desempenho sensorio-motor em ratos doentes, no modelo animal GAA-frataxina da doença.

BabelFAmily: Quais são os próximos passos da pesquisa com interferon gama? Existem planos para ensaios clínicos? Há alguma empresa farmacêutica interessada nesta pesquisa? 

Dr. Testi: Tencionamos iniciar um ensaio clínico piloto de Fase II no outono de 2012, a fim de verificar se a injeção subcutânea de interferon gama é segura e bem tolerada em pacientes com AF e se é capaz de induzir a suprarregulação da frataxina. O ensaio clínico será feito com um pequeno grupo de pacientes com AF, que serão tratados por três meses. Não estamos trabalhando com nenhuma empresa farmacêutica no momento, mas não descartamos essa hipótese.

BabelFAmily: O senhor poderia explicar melhor o projeto FAST? Quais os novos agentes terapêuticos a serem pesquisados neste projeto? O projeto tem relação com a degradação da frataxina pela via ubiquitina-proteassoma, ou com o interferon gama?

Dr. Testi: O projeto FAST – Ataxia de Friedreich Busca Terapia (Friedreich Ataxia Seeks Therapy, em inglês), financiado pelo Conselho Europeu de Pesquisa, se volta exclusivamente para o desenvolvimento de inibidores da ubiquitinação da frataxina com ação sobre a frataxina ou a frataxina E3 (ubiquitina ligase), bem como para o teste pré-clínico desses inibidores no modelo animal GAA-frataxina.

BabelFAmily: Do seu ponto de vista, quanto falta para chegarmos a uma primeira terapia de alto impacto para a AF?

Dr. Testi: Um número crescente de abordagens terapêuticas altamente promissoras para a AF vem sendo testado. No caso do interferon gama, o sucesso do ensaio clínico piloto certamente estimulará o início grandes de ensaios clínicos controlados em 2013, voltados para a comprovação da eficácia terapêutica em pacientes com AF. Entretanto, dada a complexidade clínica da doença, é difícil prever quando e se tais ensaios produzirão resultados positivos, ou mesmo conclusivos. Claro que esperamos que sim.

BabelFAmily: Em nome da BabelFAmily e de todos os pacientes que sofrem de AF e respectivas famílias, lhe agradeço pelo tempo dispensado para esta entrevista. Gostaríamos de agradecê-lo por seu trabalho em busca do tratamento e da cura da AF.

Dr. Testi: Obrigado por seu interesse e por apoiar nosso trabalho.

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