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Roberto Testi, Professore ordinario di Immunologia

Traduzione per BabelFAmily: Angela Zavettieri

24 aprile 2012

BabelFAmily: Dr. Testi, lei è uno dei principali dottori impegnati nella ricerca dei trattamenti e delle cure possibili per l’Atassia di Friedreich. Come tale abbiamo voluto intervistarla per condividere con il nostro pubblico e i nostri lettori di tutto il mondo gli ultimi progressi della sua ricerca. E, anche se con un po’ di ritardo, vogliamo congratularci con lei per avere vinto la prestigiosa gara indetta dallo European Research Council per l’assegnazione degli Advanced Grants, giunta nel 2011 alla quarta edizione, con un progetto di ricerca sull’Atassia di Friedreich. Può parlarci del suo interesse per la AF e di come ha cominciato a occuparsi della ricerca su questa rara malattia?

Dr. Testi: Per molti anni ho focalizzato il mio interesse scientifico sulle base molecolari della trasduzione del segnale recettoriale e sui programmi di morte cellulare, inclusa la morte cellulare su base mitocondriale. Circa 10 anni fa ho deciso di concentrarmi su una malattia in cui la morte cellulare su base mitocondriale giocasse un ruolo. Tra le possibili candidate, l’Atassia di Friedreich era particolarmente interessante per la sua relativa semplicità (difetto di un singolo gene già identificato), il fascino di una proteina primordiale e misteriosa (la fratassina) e, soprattutto, il bisogno urgente di una terapia. Così, poco alla volta, ho reindirizzato il 100% degli sforzi del mio gruppo verso la ricerca sulla AF.

BabelFAmily: A quanti diversi progetti di ricerca sulla AF sta lavorando?

Dr. Testi: Attualmente il mio laboratorio comprende uno staff di 15 membri fra ricercatori, assegnisti di ricerca e dottorandi. Siamo concentrati principalmente su tre progetti con un obiettivo terapeutico diretto: 1) lo sviluppo di inibitori molecolari della ubiquitinazione della fratassina; 2) l’identificazione della ubiquitina-ligasi E3 della fratassina e lo sviluppo di inibitori molecolari di questo enzima; e 3) lo sviluppo di nuove strategie per il trasferimento proteico di fratassina. Inoltre cerchiamo di comprendere i meccanismi molecolari che controllano l’accumulo di fratassina indotto dall’Interferone gamma e il ruolo biologico di specifiche modificazioni post-traslazionali della fratassina.

BabelFAmily: Il suo primo articolo pubblicato sulla AF tratta della fratassina extramitocondriale e del suo potenziale ruolo nella sopravvivenza delle cellule. Considera ancora la manipolazione della fratassina extramitocondriale come possibile approccio terapeutico? Vi sta ancora lavorando?

Dr. Testi: Troviamo la fratassina extramitocondriale in alcune localizzazioni subcellulari inattese e interessanti. Chiaramente ci stiamo ancora lavorando poiché crediamo che ciò possa essere utilizzato a scopo terapeutico.

BabelFAmily: Leggiamo che lei sta lavorando ad una nuova serie di composti che agiscono sul sistema ubiquitina – proteosoma di degradazione della fratassina. Può darci un aggiornamento di questo lavoro? Sta lavorando a questa serie di composti con qualche casa farmaceutica?

Dr. Testi: Al momento stiamo sviluppando inibitori molecolari di ubiquitinazione della fratassina che sembrano più efficaci di quelli da noi descritti in precedenza, almeno in vitro. Il nostro obiettivo è quello di testare le molecole più promettenti sul modello animale di GAA –fratassina della malattia, il prima possibile. Attualmente non collaboriamo con alcuna casa farmaceutica ma potremmo farlo in futuro.

BabelFAmily: Da quanto lasciano intendere gli articoli pubblicati, la scoperta che l’Interferone gamma aumenta i livelli di fratassina è stata una sorpresa. Può spiegarci in che modo la sua nuova ricerca, centrata sull’aumento della fratassina da parte dell’Interferone gamma, si differenzia da quella precedente sullo sviluppo di inibitori molecolari? Può dirci qualcosa in più su questo lavoro?

Dr. Testi: Lo sviluppo di inibitori molecolari di ubiquitinazione della fratassina è finalizzato alla realizzazione di farmaci che agiscano bloccando l’ubiquitinazione fisiologica del precursore della fratassina, evitando perciò che venga degradato attraverso il proteosoma. Questo dovrebbe permettere al precursore di entrare in maggior quantità nei mitocondri e di essere trasformato in fratassina matura. Il lavoro sull’Interferone gamma è partito invece da una nostra osservazione indipendente, che cioè le cellule derivate da pazienti affetti da AF non riescono ad esprimere un componente dell’ immunoproteosoma, componente che è inducibile da parte dell’Interferone gamma. Abbiamo quindi verificato che l’esposizione all’Interferone gamma era capace di re-indurre l’espressione di questa proteina nelle cellule AF, ma inaspettatamente, abbiamo osservato che aumentava anche la fratassina. Abbiamo allora confermato che l’Interferone gamma era in grado di indurre fratassina nelle cellule primarie derivate da pazienti affetti da AF. La successiva collaborazione con il gruppo guidato dal Dr. Mark Pook, della Brunel University di Uxbridge UK, è servita a dimostrare, nel modello animale di fratassina-GAA della malattia, che il trattamento con l’Interferone gamma è sufficiente ad aumentare la fratassina nei neuroni dei gangli della radice dorsale difettivi di fratassina e di migliorare il rendimento sensomotorio nei topi malati.

BabelFAmily: Quali saranno i suoi prossimi passi nella ricerca sull’Interferone gamma? Ci sono dei trial clinici in programma? Ci sono delle case farmaceutiche interessate a questa ricerca?

Dr. Testi: Stiamo progettando di iniziare un trial clinico di Fase II nell’autunno del 2012. Questo trial servira’ a verificare se la somministrazione sottocutanea di Interferone gamma è sicura e ben tollerata dai pazienti affetti da Af e se è in grado di indurre un aumento di fratassina. Il trial clinico coinvolgerà un piccolo gruppo di pazienti affetti da AF che saranno sottoposti ad un trattamento di tre mesi. Attualmente non stiamo collaborando con alcuna casa farmaceutica ma potremmo farlo in futuro.

BabelFAmily: Può fornirci ulteriori spiegazioni sul suo progetto FAST? Quali sono i nuovi obiettivi terapeutici che questo progetto si propone? Questo progetto è connesso al suo lavoro sulla degradazione di fratassina attraverso l’ubiquitina-proteosoma o all’Interferone gamma?

Dr. Testi: Il progetto Friedreich Ataxia Seeks Therapy (FAST), finanziato dallo European Research Council, si concentra esclusivamente sullo sviluppo degli inibitori di ubiquitinazione della fratassina, diretti sia sulla fratassina sia sulla ubiquitina-ligasi E3 della fratassina, ed al loro test pre-clinico nel modello animale di GAA-fratassina.

BabelFAmily: Quanto siamo distanti, secondo lei, da una prima terapia ad alto impatto per l’ AF?

Dr. Testi: C’è un crescente numero di approcci terapeutici alla AF molto promettenti, che vengono attualmente testati. Per quanto riguarda l’Interferone gamma, un successo del nostro trial clinico pilota incoraggerebbe chiaramente il lancio nel 2013 di trial clinici controllati su vasta scala, allo scopo di verificare l’efficacia terapeutica dell’Interferone gamma nei pazienti affetti da AF. A causa della complessità clinica della malattia, tuttavia, è difficile prevedere se e quando questi trial daranno risultati positivi o addirittura conclusivi. Ovviamente noi speriamo che ciò succeda.

BabelFAmily: Grazie a nome di BabelFAmily e a nome di tutti i pazienti affetti da AF di tutto il mondo e delle loro famiglie per avere trovato il tempo per un’intervista. La ringraziamo per la sua continua ricerca di trattamenti e cure.

Dr. Testi: Grazie a voi per il vostro interesse e il vostro sostegno al nostro lavoro.