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Professeur Roberto Testi, Chaire d’immunologie

Traduction pour BabelFAmily: Christelle Stalport

Le 24 avril 2012

BabelFAmily: Dr Testi, vous êtes l’un des médecins les plus reconnus à diriger des recherches pour le traitement et la guérison de l’ataxie de Friedreich. Pour cette raison, nous avons souhaité vous interviewer, afin qu’avec nos lecteurs du monde entier nous puissions partager les avancées concernant vos recherches. Nous souhaitons aussi vous féliciter, avec un peu de retard, pour le prix qui vous a été octroyé par le Conseil Européen de la Recherche lors du prestigieux concours « ERC Advanced Grant » en 2011, qui récompense les chercheurs de haut niveau. Pour commencer, pouvez-vous nous parler de votre intérêt pour l’AF et nous expliquer comment vos recherches se sont orientées vers cette maladie rare ?

Dr Testi: Pendant des années, j’ai concentré mes recherches scientifiques sur les bases moléculaires liées aux récepteurs de la transduction de signal et sur des programmes de mort cellulaire. Il y a dix ans, j'ai décidé d’orienter mes recherches vers une maladie particulière dans laquelle la mort des cellules mitochondriales jouait un rôle important. Parmi les candidats potentiels, l’AF était particulièrement intéressante d'abord par sa relative simplicité (une anomalie identifiée et impliquant un seul gène) et le rôle d'une protéine à la fois fondamentale et mystérieuse, la frataxine; mais avant tout, il y avait le besoin urgent de trouver un traitement. J’ai donc progressivement redirigé 100 % des efforts de mon équipe de recherche sur l'AF.

BabelFAmily: Pouvez-vous nous dire sur combien de projets différents vous travaillez actuellement concernant l’AF?

Dr Testi: Mon laboratoire compte actuellement une équipe de 15 personnes et comprend des chercheurs, des post-doctorants et des étudiants doctorants. Nous nous concentrons sur trois projets différents qui s’articulent autour d’une thérapeutique directe :
1. le développement d’inhibiteurs à petites molécules dans le processus d’ubiquitination de la protéine frataxine,
2. l’identification de l’E3 ubiquitine ligase qui interagit avec la protéine frataxine et le développement de petites molécules des inhibiteurs des ligases E3,
3. le développement de nouvelles stratégies concernant le transfert de la protéine frataxine au niveau thérapeutique.
Nous nous intéressons également à la compréhension des mécanismes moléculaires qui contrôlent comment l'interféron gamma régule l’augmentation de la frataxine, et nous cherchons à comprendre le rôle biologique des modifications posttranslationnelles spécifiques à la frataxine.

BabelFAmily: Le premier article que vous avez publié concernant l'AF porte sur la frataxine extra-mitochondriale et le rôle potentiel qu'elle peut jouer dans la survie cellulaire. Pensez-vous toujours que des manipulations de la frataxine extra-mitochondriale pourraient présenter des cibles thérapeutiques? Continuez-vous vos travaux dans ce domaine ?

Dr Testi: On trouve de la frataxine extra-mitochondriale de façon inattendue et tout à fait intéressante dans quelques fractions infracellulaires. Nous continuons à travailler sur ce sujet et nous croyons que nous pourrons l’exploiter au niveau thérapeutique.

BabelFAmily: Nous avons lu récemment que vous travaillez sur de nouveaux composés qui agissent sur le système d’altération ubiquitine-protéasome de la protéine frataxine. Pouvez-vous nous communiquer les progrès concernant ces travaux? Travaillez-vous en collaboration avec un laboratoire pharmaceutique sur ces composés?

Dr Testi: Nous développons actuellement de petites molécules inhibitrices de l’ubiquitination de la frataxine qui semblent plus efficaces que celles que nous avons décrites auparavant, en tout cas, in vitro. Notre objectif est de tester les résultats les plus prometteurs sur le modèle animal porteur de l’expansion du triplet GAA dans le gène de la frataxine, dès qu’il sera approprié de le faire. Nous ne travaillons avec aucun laboratoire pharmaceutique actuellement mais nous pourrions le faire dans le futur.

BabelFAmily: A la lecture de divers articles scientifiques, nous comprenons que l’interféron gamma permet d’augmenter les niveaux de protéines frataxine et que cette découverte est inattendue. Pouvez-vous nous expliquer en quoi vos nouvelles recherches basées sur l’augmentation de l’expression de la frataxine avec l'interféron gamma sont différentes de vos précédentes recherches concernant les thérapeutiques à partir de petites molécules? Pouvez-vous nous en dire plus sur ces recherches?

Dr Testi: Le développement de petites molécules inhibitrices de l'ubiquitination de la frataxine vise à créer des composés pharmaceutiques qui agissent en bloquant l'ubiquitination physiologique des précurseurs de la production de la frataxine, empêchant ainsi le ciblage et la destruction par le protéasome. Ceci devrait permettre à un nombre plus important de précurseurs d’intégrer les mitochondries pour qu’ils soient utilisés dans la maturation de la frataxine. Le travail sur l’interféron gamma provient de notre observation indépendante qui montre que les cellules des patients atteints de l’AF ne parviennent pas à exprimer un élément inductible par l’interféron gamma de l’immunoprotéasome. Nous avons relevé que l’exposition à l’interféron gamma permettait de produire à nouveau l’expression de cette protéine dans les cellules AF, mais que de manière inattendue, cela faisait augmenter la frataxine. Nous avons ensuite confirmé que l’interféron gamma permettait de produire la frataxine dans des cellules primaires provenant de patients atteints de l’AF. Notre collaboration ultérieure avec le groupe dirigé par le Dr Mark Pook de Brunel University à Uxbridge au Royaume-Uni a permis de démontrer, sur le modèle animal porteur de la maladie avec le triplet GAA-frataxine, qu’un traitement avec l’interféron gamma suffit à augmenter l’expression de la frataxine dans les neurones sensoriels au niveau des ganglions de la racine dorsale et permet d’améliorer les performances sensorimotrices des souris malades.

BabelFAmily: Quelles sont les étapes suivantes concernant les recherches sur l'interféron gamma? Des essais cliniques sont-ils prévus ? Des laboratoires pharmaceutiques s’intéressent-ils à vos recherches?

Dr Testi: Nous envisageons de commencer un essai clinique pilote de Phase II à l’automne 2012. Cet essai vise à vérifier si l’injection sous-cutanée d’interféron gamma est sûre et bien tolérée par les patients atteints de l’AF et si elle permet de réguler à la hausse la production de frataxine. L’essai clinique portera sur une petite cohorte de patients atteints de l’AF qui recevra un traitement pendant trois mois. Nous ne travaillons avec aucun laboratoire pharmaceutique pour le moment mais nous pourrions le faire dans le futur.

BabelFAmily: Pouvez-vous nous en dire plus sur votre projet FAST (Friedreich Ataxia Seeks Therapy) qui concerne les nouvelles approches thérapeutiques ? Quelles sont les nouvelles cibles thérapeutiques de ce projet de recherche? Est-il en relation avec vos travaux sur le système d’altération ubiquitine-protéasome de la protéine frataxine, ou portera-t-il sur l’interféron gamma?

Dr Testi: Le projet FAST financé par le Conseil Européen de la Recherche concerne exclusivement le développement d'inhibiteurs de l'ubiquitination de la frataxine, en ciblant soit la frataxine, soit l'activité de l’E3 ubiquitine ligase sur la frataxine, ainsi que les essais précliniques sur le modèle animal porteur de l’expansion du triplet GAA dans le gène de la frataxine.

BabelFAmily: D’après vous, sommes-nous encore loin de trouver un premier traitement qui aurait un impact majeur sur l’AF?

Dr Testi: Il y a actuellement un nombre grandissant d'approches thérapeutiques très prometteuses qui sont testées pour lutter contre l'AF. En ce qui concerne l’interféron gamma, le succès de l’essai clinique pilote encouragera de toute évidence le lancement d'essais cliniques contrôlés de plus grande ampleur en 2013; ceux-ci auront pour but de vérifier l’efficacité thérapeutique chez les patients atteints de l’AF. Cependant, en raison de la complexité de la maladie, il est difficile de prédire si les résultats de ces essais seront positifs ou même concluants, et il est difficile de prédire à partir de quand. Bien sûr nous espérons qu’ils le seront.

BabelFAmily: Nous vous remercions d’avoir pris le temps de répondre à nos questions pour BabelFAmily et pour tous les patients atteints de l'AF ainsi que leurs familles dans le monde. Nous vous remercions aussi pour vos recherches qui visent à trouver un traitement pour l’AF.

Dr Testi: Merci pour l'intérêt que vous portez à mes recherches et pour votre soutien.