Source: Journal du CNRS - N°225 - Octobre 2008

http://www2.cnrs.fr:80/presse/journal/4047.htm

La faille des canaux calciques

Les « canaux calciques » sont des protéines dont les éventuelles anomalies sont à l'origine de plusieurs maladies graves. Une équipe française vient de comprendre un des mécanismes clefs de leurs dysfonctionnements.

Nichés à la surface de toutes nos cellules, les « canaux calciques » sont des molécules vitales: toute anomalie à leur niveau peut entraîner de graves maladies pour lesquelles il n'existe pas encore de traitement efficace. C'est le cas de la redoutable migraine hémiplégique familiale qui, si l'un des deux parents est atteint, touche un enfant sur deux ; ou de certaines des terribles maladies neurodégénératives (Parkinson, par exemple) affectant près d'un million de Français. Mais paradoxalement, c'est en étudiant une maladie rare, l'ataxie épisodique de type 2, qui touche moins d'une naissance sur 100 000 et provoque des troubles de la coordination, que les chercheurs du CNRS Alexandre Mezghrani, Arnaud Monteil, Philippe Lory et leurs collègues de l'Institut de génomique fonctionnelle¹, à Montpellier, ont fait une découverte majeure concernant les fameux canaux calciques. «Nous avons mis en évidence que des mutations sur le gène CACNA1A codant pour les canaux calciques entraînent non seulement une anomalie dans la structure de certains canaux calciques (les protéines qui les composent sont mal repliées) ; mais aussi la dégradation des canaux calciques non touchés par l'anomalie », précise Philippe Lory. Publiée récemment dans la revue Journal of Neuroscience, cette avancée pourrait bien permettre, à long terme, de concevoir des traitements innovants non seulement pour l'ataxie mais aussi pour les autres maladies impliquant un dysfonctionnement des canaux calciques.
Au départ, les chercheurs tentaient de comprendre le phénomène suivant: un enfant peut naître atteint de l'ataxie même si, par son hérédité, seulement la moitié de ses canaux calciques sont anormaux. C'est ce que les généticiens appellent l' «effet de dominance».

« Afin d'expliquer cette dominance, nous avions émis deux hypothèses : elle était due soit au simple fait que la moitié des canaux étaient anormaux ; soit à une réalité plus complexe : un effet des canaux anormaux sur les canaux normaux », indique Philippe Lory.
Pour trancher entre ces deux thèses, les chercheurs ont pensé à suivre les canaux normaux et anormaux depuis leur lieu de fabrication dans la cellule jusqu'à la membrane cellulaire. « Pour analyser le trafic de ces protéines, nous avons travaillé sur des neurones ; et nous avons “coloré chimiquement” et de manière différente les deux types de canaux de façon à pouvoir les suivre », continue le chercheur CNRS.
Résultat : lui et ses collègues ont observé que les deux types de canaux restaient anormalement bloqués au niveau de leur lieu de fabrication. Conclusion des chercheurs : les canaux calciques mal repliés retiennent les canaux normaux à l'intérieur de la cellule, en formant des agrégats avec eux ; or ceci favorise leur dégradation par le «protéasome », un gros assemblage de protéines chargées de dégrader les protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes. Ce mécanisme empêche ainsi le transport des canaux normaux jusqu'à la membrane cellulaire. D'où le mauvais fonctionnement des neurones à l'origine de l'ataxie.
«Ce résultat permet d'ores et déjà d'envisager des stratégies pour traiter l'ataxie de type 2 : trouver des molécules capables de restaurer le transport des canaux vers la membrane, voire des traitements permettant de corriger directement les mutations génétiques à l'origine des canaux calciques anormaux », enchaîne Alexandre Mezghrani. Des thérapies similaires pourraient être imaginées pour d'autres maladies impliquant les canaux calciques, comme l'épilepsie et la migraine. « Toutefois, nous en sommes au tout début de nos recherches, insiste, prudent, le scientifique. Il y a encore beaucoup de chemin à parcourir avant de trouver ce type de traitement dans les hôpitaux. »

Kheira Bettayeb

Notes :

1. Institut CNRS / Inserm / Universités Montpellier-I et II.

Contact

Institut de génomique fonctionnelle, Montpellier
Philippe Lory,
philippe.lory@igf.cnrs.fr
Alexandre Mezghrani,
alexandre.mezghrani@igf.cnrs.fr