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Myriam Raï et Pr Massimo Pandolfo – Hôpital Erasme- Bruxelles

Au cours de la rencontre annuelle de l’AFAF, nous avons présenté notre projet actuel de recherche.
Toutes les personnes atteintes de l’ataxie de Friedreich (AF) ont une expansion GAA dans le premier intron du gène de la frataxine. Contrairement à d’autres pathologies où des expansions de trinucléotides peuvent être toxiques, les expansions GAA n’altèrent pas la séquence codante du gène de la frataxine. Donc, l’augmentation de l’expression pourrait en théorie avoir un bénéfice thérapeutique...

Existe-t-il des molécules avec un potentiel d’augmenter l’expression de la frataxine?
Les régions d’ADN actives (euchromatine) sont riches en histones acétylés alors que les régions inactives (hétérochromatine) en sont presque dépourvues. Des enzymes assurent l’équilibre et le passage entre ces deux formes. Ainsi, les HATs (histone acétyltransférases) sont responsables de l’acétylation et les HDACs (histone déacétylases) sont responsables de la déacétylation.  Les inhibiteurs d’Histones Déacétylases (HDACi) augmentent l’acétylation et mènent ainsi à l’activation du gène…

Existe-t-il au moins un inhibiteur HDACi qui augmenterait la transcription de la frataxine?
Une réponse positive est parvenue initialement du laboratoire du Pr. Joel Gottesfeld au Scripps Research Institute à La Jolla en Californie. On a montré qu’un HDACi particulier (106 ou RGFA8), utilisé dans des cellules de sang de patients in vitro, augmente l’expression de la frataxine jusqu’au niveau de porteur (hétérozygote). Nous avons démontré dans notre laboratoire que ce même HDACi est efficace dans un modèle de souris d’ataxie de Friedreich, « KIKI ». Après l’injection du HDACi 106 ou RGFA8, le niveau de frataxine de la souris KIKI augmente pour atteindre le niveau d’une souris sauvage WT. Aussi, l’expression d’autres gènes est corrigée après traitement de la souris KIKI.

Actuellement, dans le cadre d’une collaboration avec le Scripps Research Institute et Repligen Corporation, la validation de nouveaux HDACi dérivés du RGFA8 dans des cellules de sang de patients, de parents et d’individus sains est en cours.

Nous évaluons aussi ces HDACi dans nos souris KIKI : en examinant l’effet sur la frataxine et sur d’autres gènes intéressants d’une part, et en étudiant la pharmacocinétique de ces molécules et leurs différentes doses possibles d’autre part.
Nous avons l’espoir de conclure ces expériences dans les prochains mois.

Merci à l’AFAF de son soutien.

Myriam Rai – Massimo Pandolfo- Mars 2009

Source : AFAF (Association Française Ataxie de Friedreich)