Hay una serie de desafíos en cada una de estas posibles aplicaciones de los inhibidores de la HDAC. Primero, los humanos tienen alrededor de 18 enzimas histona deacetilasas (HDAC) que los inhibidores de la HDAC están destinados a inhibir. Cada una de estas enzimas HDAC actúa de manera distinta en los diferentes genes. El primer paso importante en esta dirección para los científicos de la AF fue determinar que las enzimas HDAC eran las responsables de “silenciar” el gen de la AF (el  “silenciamiento” que dio como resultado que el gen de la AF produzca mucha menos frataxina). El segundo paso fue determinar cuál de las 18 enzimas HDAC o qué combinación de éstas es la culpable de la AF. Aparentemente el Dr. Gottesfeld ha dado ese segundo paso,  y así estableció el objetivo para el tercer paso, sin duda alguna el más difícil: determinar la estructura del inhibidor de la HDAC más eficaz para inhibir al HDAC culpable.  Además, el inhibidor de la HDAC que diseñemos y seleccionemos debe inhibir de manera eficaz la enzima HDAC culpable de “silenciar” al gen de la AF sin causar daño alguno a ningún otro gen de cualquier parte.

Este proceso de diseñar, probar y seleccionar es muy complicado. El Dr. Gottesfeld comenzó este proceso probando todos los inhibidores de la HDAC disponibles en células con AF. Descubrió que muchos de los inhibidores no tenían efecto sobre la expresión del gen de la AF que codifica la frataxina, mientras que otros realmente reducían la cantidad de proteína producida. Sin embargo, vio un pequeño aumento en la expresión de frataxina del gen de la AF con un inhibidor de la HDAC. Analizó exhaustivamente la estructura de ese inhibidor de  la HDAC y comenzó la fase del “diseño”, modificando la estructura de varias maneras, buscando el máximo de inhibición de la enzima HDAC blanco y el máximo aumento en la producción de frataxina. Cuando RepliGen otorgó la licencia del “descubrimiento” del Instituto de Investigación Scripps (The Scripps Research Institute), la compañía aceleró este proceso de “diseño” y, junto con el Dr. Gottesfeld, ahora han diseñado una “biblioteca” de diferentes estructuras (aproximadamente 150 de ellas) que han probado en células con AF para lograr un efecto positivo máximo en el gen de la AF y un efecto negativo mínimo en cualquier otra parte. Los inhibidores que mostraron ser los más prometedores en las células con AF han sido probados en ratones con AF y el RG-2833 se ha convertido en el “ganador”, el candidato principal que ha sido presentado a la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) y discutido con la Agencia Europea del Medicamento (EMA, equivalente a la FDA en Europa).

Mientras RepliGen progresa con el RG-2833 como el candidato principal para la AF, como toda buena compañía farmacéutica, está trabajando en los candidatos siguientes con la esperanza de desarrollar un compuesto que podría ser aún mejor. FARA, MDA, GoFAR y Ataxia UK (espero no estar dejando a nadie afuera) todos apoyaron el desarrollo del principal candidato de Scripps y RepliGen. FARA y GoFAR han proporcionado recientemente medio millón de dólares para ayudar en el desarrollo de los candidatos siguientes, y Scripps y RepliGen se han presentado a los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para pedir una financiación adicional para  ese esfuerzo.

Por lo tanto, a pesar de existen varios inhibidores de la HDAC que han sido usados en algunas otras enfermedades y una gran cantidad de inhibidores de la HDAC ya en ensayos clínicos (la mayoría de cáncer), los inhibidores de la HDAC que están siendo diseñados, probados y seleccionados específicamente para la AF son estructuras nuevas, compuestos nuevos, nuevas entidades químicas, únicas para la AF y sujetas a consideración de la FDA y la EMA como tales. Aunque este proceso lleva su tiempo, podemos ver por qué es tan importante. Como los primeros experimentos del Dr. Gottesfeld mostraron, la mayoría de los inhibidores de la HDAC existentes cuando él empezó habrían dañado a nuestros pacientes con AF o, en el mejor de los casos, no habrían proporcionado ningún beneficio. La luz de esperanza proporcionada por uno de estos  inhibidores, tras un intenso proceso de diseño, prueba y selección, ahora se convierte en un faro brillante de esperanza para todos nosotros.

Asimismo, Repligen planifica concluir con las investigaciones en animales requeridas por la FDA y presentar la información adicional a la Agencia para así contar con una decisión para principios del 2011 en cuanto a cómo y dónde comenzar  los ensayos clínicos de los inhibidores de la HDAC para la AF lo antes posible durante el año.

Espero que esto ayude,

Ron


Ronald J. Bartek
Presidente
Friedreich's Ataxia Research Alliance (FARA)
Apartado Postal 1537
Springfield, VA 22151
Tel.: (703) 426-1576
Página web de FARA: http://www.CureFA.org
E-mail: Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

El legado de Marie Schlau: regala literatura, regala solidaridad

Una historia con la ataxia de Friedreich como hilo conductor, llena de intriga, emociones y giros inesperados. Con todos los ingredientes para triunfar, ¡ahora sólo falta que tú la leas!
Todos los fondos recaudados serán destinados a la investigación médica para encontrar una cura a la ataxia de Friedreich, una grave enfermedad neurodegenerativa e incapacitante, que afecta sobre todo a niños y jóvenes y confina a los afectados a una silla de ruedas, además de provocar a menudo la pérdida de visión y de oído entre otros efectos, acortando la esperanza de vida a unos 40 años. Por eso, y porque actualmente no existe una cura, te animamos a ayudarnos a derrotar a la ataxia de Friedreich, mientras lees una historia que te enganchará y no te dejará indiferente.
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Proyectos de investigación de la ataxia de Friedreich financiados por BabelFAmily

Cada vez que hagas un donativo o compres un ejemplar de nuestro proyecto literario "El legado de Marie Schlau", el 100% de lo recaudado será destinado a investigación biomédica sobre la ataxia de Friedreich.

En la actualidad la asociación BABELFAMILY financia dos proyectos muy prometedores:

1) Terapia de reemplazamiento de la proteina FRATAXINA: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/nuevo-frente-de-ataque-en-la-investigacion-de-la-ataxia-de-friedreich
Las asociaciones de familiares y pacientes Babel Family y la Asociación Granadina de la Ataxia de Friedreich (ASOGAF) impulsan con 80.000 euros de sus fondos de donaciones (50% cada una), un nuevo proyecto de investigación en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) de 18 meses de duración. El objetivo concreto del proyecto es resolver una etapa necesaria hacia la meta de conseguir en el futuro una terapia de reemplazamiento de la proteína frataxina para los afectados de Ataxia de Friedreich, haciéndola llegar al cerebro, órgano en el que los bajos índices de esta proteína causan más daño.

El estudio lo dirige el científico Ernest Giralt en el laboratorio de Péptidos y Proteínas, con una larga experiencia y reconocimiento en química de péptidos y nuevos sistemas de administración de fármacos al cerebro, como las lanzaderas peptídicas, hábiles para cruzar la barrera que recubre y protege el cerebro cargadas con el medicamento. El laboratorio tiene en marcha otros dos proyectos de investigación en Ataxia de Friedrich desde que se iniciara la relación con las asociaciones de pacientes en 2013*.

2) Terapia génica para Ataxia de Friedreich: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/pacientes-y-cientificos-se-alian-para-combatir-la-ataxia-de-friedreich
Científicos del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa de Madrid y del IRB Barcelona desarrollarán un proyecto de terapia génica consistente en introducir en las células del cuerpo una copia correcta del gen defectuoso que causa la enfermedad.

 

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