“Sabemos que en otras enfermedades causadas por la expansión de tripletes repetidos, como la enfermedad de Huntington, las enzimas de reparación de ADN son en cierta forma partícipes de la generación de la expansión”, dijo el Dr. Joel M. Gottesfeld, PhD, profesor de Scripps Research Institute, e investigador principal del estudio. “Pero esta es la primera vez que se ha demostrado en la ataxia de Friedreich. También es la primera vez que alguien crea un sistema modelo para estudiar el fenómeno de expansión de tripletes repetidos en los propios genes de los pacientes”.
El estudio fue publicado en la edición del 5 de noviembre de 2010 de la revista Cell Stem Cell.

El silencio que mata

La ataxia de Friedreich es la forma más común de ataxia, una entidad en la que se pierde coordinación de los movimientos musculares. Sus síntomas aparecen primeramente en la infancia o al principio de la adultez, y a menudo eventualmente incluye problemas en el habla y la visión, y en la madurez, problemas cardíacos graves. La mayoría de los pacientes quedan confinados finalmente a la silla de ruedas, y unos pocos sobreviven a los 50 años de edad.
La degeneración en el sistema nervioso que causa la enfermedad surge de la ausencia de la proteína frataxina, la que normalmente es producida por el gen FXN. La frataxina desempeña un papel en la protección de pequeñas fábricas de energía celular conocidas como mitocondrias, y sin ésta, es más probable que las células experimenten una muerte temprana. Las células que son más vulnerables a este proceso son neuronas aferentes relacionadas con los músculos cuya degeneración da lugar a los primeros síntomas de la enfermedad.
El laboratorio del Dr. Gottesfeld ha estado involucrado a fondo  en la investigación de la ataxia de Friedreich, y ya ha llevado a cabo trabajos en el desarrollo inicial de una candidata a fármaco bien próxima a ser probada en ensayos clínicos a cargo de la compañía Repligen Corporation. Pero en el presente estudio, Gottesfeld y colaboradores querían saber más sobre la causa de la siempre cambiante expansión de ADN que inhabilita el gen FXN.
En una copia normal y funcional del gen, hay una sección que contiene un patrón de tres nucleótidos de ADN: guanina, adenina, adenina (GAA), que se repite hasta cerca de 20 veces. En los pacientes con ataxia de Friedreich, esta sección de repetición GAA se encuentra sumamente expandida y, típicamente, contiene cientos de repeticiones.  De alguna forma, esta expansión le indica a la maquinaria del núcleo celular que silencie el gen, comprimiendo su ADN en una forma mucho más retorcida, conocida como heterocromatina.
Llegar a la causa de esta expansión no ha sido sencillo. “No hemos tenido modelos de células humanas que reprodujeran fielmente esta característica de la enfermedad”, dijo Gottesfeld.

Nuevas pistas a partir de un nuevo modelo

En el estudio, miembros del laboratorio Gottesfeld, dirigidos por el investigador titular Sherman Ku, graduado de la Facultad de Ciencia y Tecnología Kellogg del instituto Scripps Research, crearon un modelo celular que sí reprodujo esta característica. Ku comenzó seleccionando células cutáneas de pacientes con ataxia de Friedreich de una biblioteca celular. Mediante una técnica conocida como reprogramación por inserción de factores de transcripción, descripta por primera vez en 2007 por Shinya Yamanaka - investigador japonés pionero en células madre - y colaboradores, Ku “reinició” la maquinaria genética de las células cutáneas para convertirlas en células madre.
En las células madre, así como en las células cutáneas, la expresión de FXN permaneció muy baja. Pero las células madre también parecieron modelar la repetición de la expansión observada de generación en generación en los pacientes humanos. “En la transición de células cutáneas a células madre – dijo Ku – y luego a medida que las células madre crecían en cultivo y se dividían para producir sus propias células madre hijas, las expansiones de tripletes repetidos en FXN se alargaron”.
Ku llevó a cabo una serie de otros experimentos en las células para descubrir qué estaba causando la expansión. En uno, halló altos niveles de expresión del gen MSH2, cuyo producto es una conocida enzima de reparación de ADN. En otro experimento, encontró evidencia de que la enzima se había unido al gen FXN cerca de los tripletes repetidos.
“En un experimento final – dijo Ku – silenciamos la expresión de MSH2 en las células, utilizando una técnica conocida como interferencia de ARN, y vimos que la expansión de los tripletes repetidos se detuvo parcialmente cuando las células se dividieron”.
El estudio respalda la hipótesis general de las enfermedades causadas por la  expansión de tripletes repetidos. “La idea es que estas repeticiones pueden formar estructuras de ADN inusuales, que las enzimas tales como la MSH2 identifican incorrectamente como apareamiento erróneo de ADN”, dijo Gottesfeld. “Durante el curso de su intento de reparación, causan la síntesis de repeticiones adicionales que se insertan dentro del gen”.
Lamentablemente – agrega el facultativo – desarrollar un fármaco que detenga la MSH2 no es una opción, porque las personas podrían incluso enfermarse más si pierden parte de su capacidad de reparación de ADN. Se sabe que las mutaciones en el gen que codifica la MSH2 causan una forma hereditaria de cancer colorrectal.
“Sin embargo – dijo Gottesfeld - con el nuevo modelo de células madre, esperamos finalmente componer una visión mucho más detallada de este proceso de expansión de repeticiones y silenciamiento de genes, y esto debería situarnos en buenas condiciones para diseñar terapias óptimas”.

Fuente

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Proyectos de investigación de la ataxia de Friedreich financiados por BabelFAmily

Cada vez que hagas un donativo o compres un ejemplar de nuestro proyecto literario "El legado de Marie Schlau", el 100% de lo recaudado será destinado a investigación biomédica sobre la ataxia de Friedreich.

En la actualidad la asociación BABELFAMILY financia dos proyectos muy prometedores:

1) Terapia de reemplazamiento de la proteina FRATAXINA: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/nuevo-frente-de-ataque-en-la-investigacion-de-la-ataxia-de-friedreich
Las asociaciones de familiares y pacientes Babel Family y la Asociación Granadina de la Ataxia de Friedreich (ASOGAF) impulsan con 80.000 euros de sus fondos de donaciones (50% cada una), un nuevo proyecto de investigación en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) de 18 meses de duración. El objetivo concreto del proyecto es resolver una etapa necesaria hacia la meta de conseguir en el futuro una terapia de reemplazamiento de la proteína frataxina para los afectados de Ataxia de Friedreich, haciéndola llegar al cerebro, órgano en el que los bajos índices de esta proteína causan más daño.

El estudio lo dirige el científico Ernest Giralt en el laboratorio de Péptidos y Proteínas, con una larga experiencia y reconocimiento en química de péptidos y nuevos sistemas de administración de fármacos al cerebro, como las lanzaderas peptídicas, hábiles para cruzar la barrera que recubre y protege el cerebro cargadas con el medicamento. El laboratorio tiene en marcha otros dos proyectos de investigación en Ataxia de Friedrich desde que se iniciara la relación con las asociaciones de pacientes en 2013*.

2) Terapia génica para Ataxia de Friedreich: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/pacientes-y-cientificos-se-alian-para-combatir-la-ataxia-de-friedreich
Científicos del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa de Madrid y del IRB Barcelona desarrollarán un proyecto de terapia génica consistente en introducir en las células del cuerpo una copia correcta del gen defectuoso que causa la enfermedad.

 

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