Bob y sus colegas habían demostrado que las repeticiones GAA causan un bloqueo en la síntesis del ARN en los genes patógenos de la frataxina y propusieron que era esta inusual estructura del ADN, llamada “sticky” DNA o ADN recombinante, la responsable del silenciamiento del gen en la FRDA. En el último párrafo del escrito se proponía que las pequeñas moléculas que podrían revertir esta inusual estructura del ADN podrían activar el gen de la frataxina en las células de los pacientes y llegar a ser terapéuticas. En ese tiempo mi laboratorio estaba trabajando en una clase de pequeñas moléculas llamadas poliamidas que podrían estar diseñadas para enlazar cualquier secuencia predeterminada de ADN. Así que nosotros estábamos en condiciones para probar la hipótesis de Bob. Después que el escrito fue aceptado para su publicación, yo telefoneé a Bob y le dije mi idea y le pregunte si el deseaba colaborar, por supuesto, recibimos una respuesta afirmativa. Si bien teníamos éxito en demostrar que nuestras poliamidas revertían el bloqueo en la trascripción en las células de los pacientes, experimentos subsecuentes mostraron que estas moléculas no penetraban en el cerebro (al menos en ratones)  por lo que teníamos que enfocarnos a otro para reactivar el gen de la frataxina silenciado en la FRDA. De ahí, el origen de nuestro interés en los inhibidores de la histona deacetilasa.

Háblenos acerca de los inhibidores del HDAC y porque ellos son una promesa para un posible tratamiento de la ataxia de Friedreich?

A diferencia de la ataxia de Friedreich, la mayoría de los otros trastornos de repetición de tripletes (tales como la enfermedad de Huntington, muchas de las ataxias espinocerebelosas, y la distrofia miotónica) son causadas por mutaciones que afectan la secuencia de la propia proteína o ocasionan que las células produzcan una secuencia toxica del RNA. Ninguno de estos escenarios suceden en la FRDA. Las repeticiones GAA en el gen de la frataxina están en una región del gen que no intervienen en la codificación de la secuencia de la proteína frataxina; las repeticiones se encuentran en una región llamada intron. Además, las repeticiones GAA no tienen ningún efecto sobre la secuencia del ARN maduro que codifica la frataxina, así las repeticiones son eliminadas rápidamente de la copia del ARN de el gen de la frataxina. Experimentos en nuestro laboratorio muestran que las repeticiones no afectan el procesamiento del ARN o la síntesis de la proteína en si, ellas solo afectan el rendimiento del gen; es decir, la transcripción del ADN a ARN mensajero. Por lo tanto, las moléculas que reviertan el silenciamiento del gen y hagan que las células de los pacientes produzcan mas proteína frataxina podrían efectivamente ser  terapéuticas.          

¿Su expectativa es que los inhibidores del HDAC eleven el nivel de frataxina en el cuerpo?

En colaboración con Myriam Rai y Massimo Pandolfo en Bruselas, hemos demostrado que nuestros inhibidores del HDAC incrementan la frataxina en los tejidos afectados (cerebro y corazón) en un modelo de ratón para la enfermedad. Aunque esto no garantiza que lo que es posible en un ratón pueda ser repetido en humanos, nuestra expectativa (o mejor dicho esperanza) es que lo mismo sea verificado en humanos y nuestras moléculas incrementen efectivamente los niveles de la proteína frataxina en los pacientes con ataxia de Friedreich.

¿Porque es eso importante para los pacientes de ataxia de Friedreich?

Puesto que la FRDA es una enfermedad originada por una mutación en un solo gen, causando el silenciamiento del gen, nosotros creemos que las moléculas que incrementan la frataxina deberían ser terapéuticas. Una preocupación, sin embargo, es si los aumentos de la frataxina en efecto tendrán el beneficio terapéutico esperado para los pacientes, es decir, reduciendo el avance o revertiendo el curso de la enfermedad. Aunque nosotros  esperamos que esto sea posible, solamente los ensayos clínicos nos dirán si nuestras moléculas son de beneficio para los pacientes.

¿En este momento cual es el estado de su investigación de la HDAC?

Aunque nuestras moléculas actuales, en efecto, incrementan el ARNm de la frataxina y la proteína en las células de los pacientes y en el modelo de ratón, estas moléculas tienen dos limitaciones; es decir, menos penetración optima en el cerebro y estabilidad en animales. Por consiguiente, un estudiante postdoctoral de investigación en mi laboratorio, Chunping Xu, está actualmente sintetizando nuevos derivados que podrían superar estas limitaciones. Este trabajo esta en colaboración con nuestro socio de la industria farmacéutica, Repligen Corporation. Estamos probando estas moléculas en células de pacientes y en nuevos modelos celulares para FRDA basados en células madre pluripotentes inducidas (iPS) las cuales provienen de las células de la piel del paciente. Estas células iPS pueden ser convertidas en neuronas o en células cardiacas en el laboratorio, y podría representar el tipo de célula más adecuada para probar nuestros compuestos. También estamos interesados en el mecanismo bioquímico exacto de cómo los inhibidores del HDAC incrementan el ARNm de la frataxina. Las respuestas a preguntas como esta pueden darnos pistas sobre como mejorar nuestras moléculas. 

Actualmente esta trabajando con Repligen Corporation en el desarrollo del  RG2833, un inhibidor de la histona deacetilasa 3 (HDAC-3) para AF. ¿Cuánto tiempo tarda el desarrollo de este compuesto?

Repligen ha sintetizado un gran número de derivados de nuestros principales inhibidores del HDAC e identifico al RG2833 como el mejor candidato para realizar los ensayos clínicos en humanos. Esta decisión estuvo basada en los resultados de experimentos en Repligen y en nuestro laboratorio en el Scripps. Repligen ha hecho todo el trabajo preclínico necesario para presentar una solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación (IND) con la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los Estados Unidos. Una vez que todo el trabajo requerido por la FDA esté terminado, Repligen estará en condiciones para iniciar las pruebas en humanos. Nuestra participación en este proceso estará limitada a experimentos de laboratorio con RG2833, demostrando su eficacia en células de pacientes y en modelos de células iPS, que yo ya mencione.

¿Cuales son los próximos pasos en el desarrollo?

Los ensayos clínicos son un proceso largo: primero, la molécula del fármaco a prueba debe demostrar ser segura en personas no afectadas y luego en pacientes. Este es un estudio llamado fase I. Después se inicia un estudio mas extenso, fase II, para demostrar la eficacia, tanto en términos del incremento de la frataxina, la cual puede ser determinada en los leucocitos de las muestras sanguíneas de los pacientes, así como en términos del resultado neurológico en diversas escalas de clasificación que utilizan los neurólogos para medir la severidad de la enfermedad. Finalmente, un ensayo mucho mas largo fase III. Por desgracia, todo esto lleva años. Pero con suerte, nosotros conoceremos algunos resultados del estudio fase I en pacientes para evidenciar si la molécula es eficaz en el incremento de frataxina en la sangre. Esto seria una buena indicación que Repligen debería proceder con estudios en pacientes más largos y más costosos.

¿Que otra investigación prometedora ve en curso como posibles tratamientos para la AF?

Actualmente, hay varios campos de interesante investigación llevándose acabo. Primero, en términos de aumentar la proteína frataxina, científicos en Viena han mostrado que la eritropoyetina (EPO) provoca un incremento de proteína frataxina en células del paciente y en células sanguíneas tomadas de pacientes tratados con EPO. Estos hallazgos son interesantes, pero es necesario mas trabajo para encontrar una versión más segura de la EPO para los pacientes de ataxia de Friedreich. Adicionalmente, Mark Payne y sus colegas están buscando la sustitución de la proteína frataxina, utilizando una versión de la proteina unida a una pequeña secuencia de referencia que hace que la proteína sea aceptada por las células. Si esta propuesta funciona en animales y finalmente en humanos, por supuesto, necesitaría trabajo adicional. Otros laboratorios, incluyendo el de Richard Festenstein en Londres, están investigando moléculas para aumentar la síntesis de frataxina apuntando a otras clases de deacetilasas de la proteína, tales como una familia de enzimas llamadas sirtuinas. Por ultimo, los esfuerzos en las Farmacéuticas Edison están  dirigidos a evitar la falta de energía celular ocasionada por la reducción de los niveles normales de frataxina en los pacientes. Cada una de estas propuestas, incluyendo la nuestra con los inhibidores de HDAC, brindan una promesa para los pacientes, pero cada una de estas propuestas requerirán validación que solo vendrá a través de ensayos clínicos en humanos.

Usted ha hablado acerca de como ha afectado a su carrera y a su vida trabajar con familias de afectados por ataxia de Friedreich. ¿Puede decir cuál ha sido su impresión?

Yo dedique las primeras dos décadas o más de mi carrera científica sobre investigación básica en biología molecular. Aunque este trabajo era emocionante y satisfactorio, yo no tenía idea de cuánto mas significativo en la vida sería trabajar en un problema de real importancia para los pacientes. Reunirse con gente joven afectada con ataxia de Friedreich ha sido una experiencia conmovedora, me da a mí y a los miembros de mi laboratorio, la inspiración para trabajar duro para encontrar un tratamiento para la enfermedad. En la reunión de los pacientes y sus familias, una y otra vez me sentí animado por su gentileza y altruismo. La pregunta que los miembros de la familia afectada  frecuentemente me plantean es “¿Qué puedo hacer por usted?” Pero realmente, mi deseo es que yo pueda hacer algo por usted y por los miembros de la familia afectados.
 
¿En cuanto tiempo cree usted que habrá tratamientos efectivos para la AF?

Me gustaría tener una bola de cristal para preveer justo el momento en que habrá un tratamiento efectivo. Sin embargo, tengo la esperanza que con todo el esfuerzo empleado mundialmente hacia el desarrollo de varias terapias para la ataxia de Fiedreich, algo bueno saldrá de estos estudios dentro de esta década.


Fuente: Boletín FARA eADVOCATE  verano 2010 (paginas 6 y 7)

El legado de Marie Schlau: regala literatura, regala solidaridad

Una historia con la ataxia de Friedreich como hilo conductor, llena de intriga, emociones y giros inesperados. Con todos los ingredientes para triunfar, ¡ahora sólo falta que tú la leas!
Todos los fondos recaudados serán destinados a la investigación médica para encontrar una cura a la ataxia de Friedreich, una grave enfermedad neurodegenerativa e incapacitante, que afecta sobre todo a niños y jóvenes y confina a los afectados a una silla de ruedas, además de provocar a menudo la pérdida de visión y de oído entre otros efectos, acortando la esperanza de vida a unos 40 años. Por eso, y porque actualmente no existe una cura, te animamos a ayudarnos a derrotar a la ataxia de Friedreich, mientras lees una historia que te enganchará y no te dejará indiferente.
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Proyectos de investigación de la ataxia de Friedreich financiados por BabelFAmily

Cada vez que hagas un donativo o compres un ejemplar de nuestro proyecto literario "El legado de Marie Schlau", el 100% de lo recaudado será destinado a investigación biomédica sobre la ataxia de Friedreich.

En la actualidad la asociación BABELFAMILY financia dos proyectos muy prometedores:

1) Terapia de reemplazamiento de la proteina FRATAXINA: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/nuevo-frente-de-ataque-en-la-investigacion-de-la-ataxia-de-friedreich
Las asociaciones de familiares y pacientes Babel Family y la Asociación Granadina de la Ataxia de Friedreich (ASOGAF) impulsan con 80.000 euros de sus fondos de donaciones (50% cada una), un nuevo proyecto de investigación en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) de 18 meses de duración. El objetivo concreto del proyecto es resolver una etapa necesaria hacia la meta de conseguir en el futuro una terapia de reemplazamiento de la proteína frataxina para los afectados de Ataxia de Friedreich, haciéndola llegar al cerebro, órgano en el que los bajos índices de esta proteína causan más daño.

El estudio lo dirige el científico Ernest Giralt en el laboratorio de Péptidos y Proteínas, con una larga experiencia y reconocimiento en química de péptidos y nuevos sistemas de administración de fármacos al cerebro, como las lanzaderas peptídicas, hábiles para cruzar la barrera que recubre y protege el cerebro cargadas con el medicamento. El laboratorio tiene en marcha otros dos proyectos de investigación en Ataxia de Friedrich desde que se iniciara la relación con las asociaciones de pacientes en 2013*.

2) Terapia génica para Ataxia de Friedreich: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/pacientes-y-cientificos-se-alian-para-combatir-la-ataxia-de-friedreich
Científicos del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa de Madrid y del IRB Barcelona desarrollarán un proyecto de terapia génica consistente en introducir en las células del cuerpo una copia correcta del gen defectuoso que causa la enfermedad.

 

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