Hay principalmente dos enfoques de la terapia génica, llamados ex vivo e in vivo. En la terapia génica ex vivo se toman las células vivas de un paciente y se tratan en el laboratorio para trasladar el nuevo gen transgénico (las células transducidas). Las células transducidas pueden ser finalmente re-introducidas en el paciente. Una vez que están en el paciente se espera que las células tratadas formen parte del mismo tejido del que se tomó la muestra originalmente. Aunque esta técnica mostró grandes éxitos en aplicaciones recientes tiene algunas limitaciones. A menudo el tejido afectado está hecho de células incapaces de sobrevivir fuera del cuerpo o el injerto de las células tratadas no es tan eficiente como para compensar al resto de las células mutadas que se hallan en ese tejido. Ante este panorama se usa la terapia génica in vivo en su lugar. Esta técnica está basada en la introducción de un gen sano directamente en el tejido afectado del paciente (por ejemplo una inyección directa en los músculos, sistema nervioso, etc.). 
Dado que una secuencia de ADN inyectada in vivo no es eficiente para entrar en las células, los virus modificados, llamados vectores virales, se emplean para entregar el transgen directamente en las células de los pacientes. Los virus se consideran máquinas altamente especializadas en la penetración de la célula y la introducción de secuencias de ADN en la célula huésped. Los vectores virales empleados en la terapia génica mantienen la propiedad de introducir secuencias de ADN en las células pero son incapaces de replicarse y causar daño en el cuerpo dado que la secuencia viral de ADN es eliminada y reemplazada con el transgen. Los vectores virales son por tanto usados como transmisores eficientes del transgen. Dependiendo del tipo de vector viral empleado pueden presentarse desventajas como una fuerte respuesta inmune  por el organismo hacia el vector viral. Para superar estos inconvenientes han sido desarrollados métodos no- virales para la entrega del transgen pero a menudo se caracterizan por una limitada eficacia en la entrega del transgen en las células, por eso la gran mayoría de protocolos de la terapia génica, con el desarrollo actual, están basados en el uso de vectores virales.

Un  aspecto importante a tener en cuenta cuando se diseñan los vectores de terapia génica, es el destino del transgen una vez depositado en las células del paciente. Como el transgen no puede replicarse, las células que replican pueden en algún caso perder el transgen. Para tener un mantenimiento estable del gen en las células transducidas se pueden emplear dos enfoques llamados vector de integración en los cromosomas de las células  y  mantenimiento extracromosomal. En el primer enfoque, integrando los vectores virales (tales como retrovirus o  lentivirus) se inserta su vector de secuencia de ADN y por tanto el transgen dentro del material de ADN de la célula huésped  (genoma). Como resultado, el transgen se ha convertido en parte del genoma de la célula del paciente y será replicado en cada división celular y mantenido indefinidamente en la célula transducida. A pesar de  ser un modo eficiente de mantener el transgen, la integración de vectores virales podría insertar el transgen en un sitio erróneo del genoma rompiendo así otros genes y provocando la transformación celular (tumor).
El mantenimiento de vectores extracromosómicos describe en su lugar la presencia del transgen como una secuencia de ADN físicamente independiente del genoma celular del paciente pero todavía capaz de replicarse. Cuando las células transducidas se replican, el transgen extracromosómico se replicará también y persistirá en la célula, proveyendo la proteína que falta en el tejido afectado del paciente. Este enfoque supera los riesgos asociados con la integración de los vectores pero permite al mismo tiempo la retención del transgen en la célula transducida a lo largo del tiempo.

Diferentes enfoques de terapias génicas diseñadas para la ataxia de Friedreich están siendo probadas en células y en modelos animales de ataxia de Friedreich (animales que muestran los síntomas característicos de la ataxia de Friedreich). Un estudio que emplea vectores de integración que portan el transgen  frataxina sano, demostró que el gen frataxina podría ser transportado eficientemente  a las células a través de los vectores virales, sin embargo esos vectores mostraron toxicidad probablemente debido a la alta producción no regulada de frataxina. Vectores basados en la no integración del virus herpes simplex1 demostraron ser capaces de inducir un fenotipo sano en modelos animales parecidos a la ataxia de Friedreich. Se están desarrollando nuevos vectores virales  basados en el virus herpes  simplex 1, los cuales son capaces de proveer una producción regulada de la proteína frataxina, que parece ser esencial para la producción de frataxina a largo plazo.

La terapia génica ofrece una gran promesa en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la ataxia de Friedreich. La posibilidad de tratar pacientes permanentemente introduciendo la versión sana del gen de la frataxina en los tejidos afectados representa un enfoque limpio y poderoso para el diseño de tratamientos para la ataxia de Friedreich. Será necesario superar las limitaciones actuales en el diseño y transporte del vector a los tejidos afectados pero las ventajas que la terapia génica puede ofrecer superan a las limitaciones.

 

El doctor Michele Lufino es un joven investigador científico que trabaja en Oxford en el laboratorio de Neurodegeneración Molecular y Terapia Génica, dirigido por Richard Wade-Martins. El Dr. Lufino está actualmente desarrollando vectores diseñados tanto para el estudio de la ataxia de Friedreich como para el desarrollo de aplicaciones de terapia génica.

El legado de Marie Schlau: regala literatura, regala solidaridad

Una historia con la ataxia de Friedreich como hilo conductor, llena de intriga, emociones y giros inesperados. Con todos los ingredientes para triunfar, ¡ahora sólo falta que tú la leas!
Todos los fondos recaudados serán destinados a la investigación médica para encontrar una cura a la ataxia de Friedreich, una grave enfermedad neurodegenerativa e incapacitante, que afecta sobre todo a niños y jóvenes y confina a los afectados a una silla de ruedas, además de provocar a menudo la pérdida de visión y de oído entre otros efectos, acortando la esperanza de vida a unos 40 años. Por eso, y porque actualmente no existe una cura, te animamos a ayudarnos a derrotar a la ataxia de Friedreich, mientras lees una historia que te enganchará y no te dejará indiferente.
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Proyectos de investigación de la ataxia de Friedreich financiados por BabelFAmily

Cada vez que hagas un donativo o compres un ejemplar de nuestro proyecto literario "El legado de Marie Schlau", el 100% de lo recaudado será destinado a investigación biomédica sobre la ataxia de Friedreich.

En la actualidad la asociación BABELFAMILY financia dos proyectos muy prometedores:

1) Terapia de reemplazamiento de la proteina FRATAXINA: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/nuevo-frente-de-ataque-en-la-investigacion-de-la-ataxia-de-friedreich
Las asociaciones de familiares y pacientes Babel Family y la Asociación Granadina de la Ataxia de Friedreich (ASOGAF) impulsan con 80.000 euros de sus fondos de donaciones (50% cada una), un nuevo proyecto de investigación en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) de 18 meses de duración. El objetivo concreto del proyecto es resolver una etapa necesaria hacia la meta de conseguir en el futuro una terapia de reemplazamiento de la proteína frataxina para los afectados de Ataxia de Friedreich, haciéndola llegar al cerebro, órgano en el que los bajos índices de esta proteína causan más daño.

El estudio lo dirige el científico Ernest Giralt en el laboratorio de Péptidos y Proteínas, con una larga experiencia y reconocimiento en química de péptidos y nuevos sistemas de administración de fármacos al cerebro, como las lanzaderas peptídicas, hábiles para cruzar la barrera que recubre y protege el cerebro cargadas con el medicamento. El laboratorio tiene en marcha otros dos proyectos de investigación en Ataxia de Friedrich desde que se iniciara la relación con las asociaciones de pacientes en 2013*.

2) Terapia génica para Ataxia de Friedreich: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/pacientes-y-cientificos-se-alian-para-combatir-la-ataxia-de-friedreich
Científicos del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa de Madrid y del IRB Barcelona desarrollarán un proyecto de terapia génica consistente en introducir en las células del cuerpo una copia correcta del gen defectuoso que causa la enfermedad.

 

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