http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2486 (ITA) Traducción: MariLuz González Casas El 13 de diciembre, el Comitato RUDI-Gofar, organizó en Milán un encuentro informativo sobre el desarrollo de enfoques terapéuticos para tratamientos en Ataxia de Friedreich. Yo estaba presente en este encuentro como madre de dos jóvenes afectados por esta patología, y en calidad de representante de AISA (Asociación Italiana para los Síndromes Atáxicos). Tomé algunos apuntes y quisiera compartirlos con todos vosotros debido a que son noticias esperanzadoras sobre posibles terapias. Lo que escribo a continuación se refiere exclusivamente a la intervención del Dr. Daniele Marmolino y ha sido supervisado por este mismo investigador que me ha dado su autorización para difundirlo. María Litani AISA USO DE LOS AGONISTAS DEL RECEPTOR PPAR-GAMMA(*) EN LA ATAXIA DE FRIEDREICH : UN NUEVO TRATAMIENTO POTENCIAL Dr. Daniele Marmolino (Laboratorio de Neurología Experimental, Hospital Erasme, Bruselas) Los datos presentados están extraídos de los siguientes trabajos: PPAR-gamma agonist Azelaoyl PAF increases frataxin protein and mRNA expression. New implications for the Friedreich’s ataxia therapy. Daniele Marmolino and Fabio Acquaviva, Michele Pinelli, Antonella Monticelli, Imma Castaldo, Alessandro Filla, Sergio Cocozza. The Cerebellum 2008 versión impresa. Consultar también los siguientes links: http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2481 (ENG) http://health.groups.yahoo.com/group/FA_babelFAmily/message/2482 (ESP) Los PPAR- agonistas son un tipo de moléculas utilizadas en medicina clínica para el tratamiento de la diabetes mellitus. Recientes estudios han evidenciado un posible papel de estos fármacos en numerosas enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, Alzheimer y Esclerosis Lateral Amiotrófica. La causa precisa por la cual estos fármacos pueden tener un efecto protector contra la muerte neuronal en estas enfermedades todavía no está totalmente aclarada. La ataxia de Friedreich es una enfermedad neurodegenerativa causada por una expansión de tripletes GAA en el primer intron del gen FXN que codifica la proteína mitocondrial frataxina. Hay muchas hipótesis sobre el mecanismo mediante el cual las repeticiones GAA bloquean la transcripción de la frataxina; la más acreditada relaciona este mecanismo con un posible replegamiento anómalo del ADN. Básicamente, en presencia del GAA, el ADN se replegaría formando triple hélice, en vez de la doble hélice normal, con la consiguiente formación de heterocromatina, lo que equivale a una forma de ADN “inaccesible” al proceso normal de transcripción celular. La heterocromatina se relaciona con el bloqueo de la producción de frataxina en numerosos trabajos publicados. Es interesante destacar que todos los sujetos heterozigotos para la expansión GAA ( es decir, con un alelo que presenta expansiones GAA y otro normal) producen niveles reducidos de frataxina del 50% respecto a las personas normales y son totalmente asintomáticos. Este hecho nos lleva a la conclusión de que los fármacos capaces de aumentar los niveles de frataxina del 5-35% (niveles propios de los enfermos de ataxia de Friedreich) a aproximadamente el 50%, podrían ser suficientes para curar la enfermedad. La frataxina es una proteína mitocondrial esencial para muchas funciones celulares. La reducción de los niveles de frataxina en la ataxia de Friedreich provoca: - Reducción de importantes enzimas mitocondriales como los complejos hierro-azufre, aconitasa (enzima importante para el ciclo de Krebs y metabolismo energético de la célula) y de los complejos I/III de la cadena respiratoria (producción de ATP). - Acumulación de hierro en las mitocondrias. - Pérdida neuronal en la médula espinal, en la corteza y en el cerebelo. En la práctica, la frataxina tiene la capacidad de ligar el hierro mitocondrial; cuando no hay frataxina o no existe en cantidad suficiente, el hierro libre interactúa en importantes funciones mitocondriales generando un importante efecto tóxico que lleva a la muerte celular por un proceso llamado estrés oxidativo ( en el cerebelo, en la corteza y en la médula espinal). El estudio financiado tiene como objetivo averiguar los efectos de un potente agonista PPAR-gamma como el Azelaoyl PAF (APAF), un compuesto químico de uso en laboratorio, en culturas celulares de pacientes con ataxia de Friedreich (fibroblastos). Estos fármacos agonistas PPAR-gamma podrían entre otros efectos, reducir el estrés oxidativo y proteger a las células de la muerte. Los resultados obtenidos demuestran que tratando los fibroblastos FRDA en un modelo de células neuronales (SKNBE) de control con dos dosis crecientes de APAF se consigue aumentar la cantidad de frataxina en la célula, con niveles de aprox. 45% con respecto a una persona normal. Inesperadamente, este estudio también demostró que en la ataxia de Friedreich no sólo se ven reducidos los niveles de frataxina, sino que también están reducidos los niveles de otra proteína muy importante para las funciones mitocondriales y para la activación de las defensas celulares frente al estrés oxidativo. La proteína se llama PGC1alfa. La proteína PGC1alfa está presente en niveles reducidos tanto en linfocitos como en fibroblastos de pacientes de ataxia de Friedreich y también en células procedentes de algunos modelos animales para esta patología (ratones “KIKO” y “KIKI” con expansiones GAA ). Estos datos sugieren que esta proteína juega un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad y en algunos síntomas clínicos entre los que se encuentra la diabetes. Abre una nueva perspectiva para la investigación de nuevos fármacos. Cabe destacar que los agonistas PPAR-gamma son conocidos por su capacidad de aumentar los niveles de PGC1alfa y este estudio demuestra que también APAF tiene la capacidad de aumentar la proteína PGC1 alfa en casi el doble, además de aumentar los niveles de frataxina. Concluyendo, podemos lanzar la hipótesis de que estos fármacos agonistas del receptor PPAR-gamma pueden considerarse potenciales candidatos terapéuticos para la ataxia de Friedreich debido a su capacidad de aumentar no sólo la frataxina, sino también la proteína PGC1 alfa. APAF es una molécula de laboratorio, mientras que los agonistas PPAR-gamma como la pioglitazona o la rosiglitazona son fármacos bien conocidos y utilizados en clínica para el tratamiento de la diabetes mellitus (diabetes tipo 2) Tras un acuerdo con los laboratorios farmacéuticos TAKEDA, que producen la pioglitazona, dió comienzo un estudio en modelos animales (ratón KIKO; asintomático porque tiene un número reducido de repeticiones GAA) para ataxia de Friedreich. El protocolo prevé el suministro de pioglitazona durante 4 semanas con dosis de 25 mg/kg día por vía oral. El estudio se llevará a cabo con 10 ratones control sanos y 10 ratones KIKO tratados con pioglitazona y placebo como control. Los datos preliminares en un pequeño grupo de ratones KIKO no han mostrado efectos tóxicos durante el tratamiento: -ningún aumento de peso corporal -ninguna alteración cardíaca -ninguna toxicidad hepática -ningún cambio de comportamiento En cuanto a los primeros datos referentes a los efectos de la pioglitazona sobre los niveles de frataxina y PGC1alfa in vivo en ratones KIKO, todavía hay que esperar. La experimentación en humanos acaba de comenzar en Francia a cargo del Dr. Pierre Rustin. Todavía no hay resultados. (*) Se ha optado por sustituir las letras griegas por “gamma” y “alfa” debido a que los caracteres griegos no son legibles en todos los ordenadores.

El legado de Marie Schlau: regala literatura, regala solidaridad

Una historia con la ataxia de Friedreich como hilo conductor, llena de intriga, emociones y giros inesperados. Con todos los ingredientes para triunfar, ¡ahora sólo falta que tú la leas!
Todos los fondos recaudados serán destinados a la investigación médica para encontrar una cura a la ataxia de Friedreich, una grave enfermedad neurodegenerativa e incapacitante, que afecta sobre todo a niños y jóvenes y confina a los afectados a una silla de ruedas, además de provocar a menudo la pérdida de visión y de oído entre otros efectos, acortando la esperanza de vida a unos 40 años. Por eso, y porque actualmente no existe una cura, te animamos a ayudarnos a derrotar a la ataxia de Friedreich, mientras lees una historia que te enganchará y no te dejará indiferente.
Puedes comprar el libro en Amazon:
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Proyectos de investigación de la ataxia de Friedreich financiados por BabelFAmily

Cada vez que hagas un donativo o compres un ejemplar de nuestro proyecto literario "El legado de Marie Schlau", el 100% de lo recaudado será destinado a investigación biomédica sobre la ataxia de Friedreich.

En la actualidad la asociación BABELFAMILY financia dos proyectos muy prometedores:

1) Terapia de reemplazamiento de la proteina FRATAXINA: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/nuevo-frente-de-ataque-en-la-investigacion-de-la-ataxia-de-friedreich
Las asociaciones de familiares y pacientes Babel Family y la Asociación Granadina de la Ataxia de Friedreich (ASOGAF) impulsan con 80.000 euros de sus fondos de donaciones (50% cada una), un nuevo proyecto de investigación en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) de 18 meses de duración. El objetivo concreto del proyecto es resolver una etapa necesaria hacia la meta de conseguir en el futuro una terapia de reemplazamiento de la proteína frataxina para los afectados de Ataxia de Friedreich, haciéndola llegar al cerebro, órgano en el que los bajos índices de esta proteína causan más daño.

El estudio lo dirige el científico Ernest Giralt en el laboratorio de Péptidos y Proteínas, con una larga experiencia y reconocimiento en química de péptidos y nuevos sistemas de administración de fármacos al cerebro, como las lanzaderas peptídicas, hábiles para cruzar la barrera que recubre y protege el cerebro cargadas con el medicamento. El laboratorio tiene en marcha otros dos proyectos de investigación en Ataxia de Friedrich desde que se iniciara la relación con las asociaciones de pacientes en 2013*.

2) Terapia génica para Ataxia de Friedreich: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/pacientes-y-cientificos-se-alian-para-combatir-la-ataxia-de-friedreich
Científicos del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa de Madrid y del IRB Barcelona desarrollarán un proyecto de terapia génica consistente en introducir en las células del cuerpo una copia correcta del gen defectuoso que causa la enfermedad.

 

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