Resumen por  Mari Luz González Casas

Para escuschar en mp3 toda la ponencia ir al siguiente link: http://download.yousendit.com/E8936AB97340FD6D

 

Encuentro Ataxias 2008 

Organizado por el

Colectivo Ataxias en Movimiento, Madrid 

 

Madrid, 29 de abril de 2008 

Segunda ponencia científica

Doctora Eulalia Bazán. Equipo de Investigación del Hospital Universitario Ramón y Cajal.

“Presentación del Avance del Proyecto de Investigación sobre el factor de crecimiento LGF, que actúa como posible agente terapéutico para los distintos tipos de Ataxia.”

 

Doctora Eulalia Bazán

Este trabajo inicialmente no está desarrollado en un modelo experimental de ataxia, sino que está desarrollado en un modelo experimental de enfermedad de Parkinson; pero se considera que dado los resultados obtenidos hasta hoy, este trabajo sería trasladable a otro modelo de neurodegeneración. En concreto, el equipo del Hospital Ramón y Cajal lleva años trabajando con el factor de crecimiento hepático. El objetivo consiste en promover la estimulación de las células madre neuronales endógenas, es decir, aquéllas que están en el sistema nervioso central  de adulto de mamíferos. Esto se haría mediante la aplicación de factores tróficos.

Los acervos que tenemos de células madre en el sistema nervioso central se encuentran en la zona subventricular de los ventrículos laterales del cerebro anterior. En esta zona tenemos una población de células proliferantes que expresan un marcador de células de progenitores neurales desdiferenciados  que es la nestina. La función conocida de estas células es la de generar una población de neuroblastos, es decir, progenitores neuronales que siguen una vía específica para llegar al bulbo olfativo, donde generan nuevas neuronas. Los investigadores piensan que en caso de daño neuronal, se podría, mediante la aplicación de factores tróficos, incrementar la proliferación de estas células, facilitar la migración de los progenitores neuronales hacia zonas donde falten neuronas y promover la diferenciación en neuronas adultas que podrían estar reemplazando a aquéllas que faltan. El LGF es un complejo de albúmino-bilirrubina purificado por el Dr. Díaz Gil del Hospital  Puerta de Hierro. Es un potente mitógeno hepático que también aumenta la proliferación de otros tipos celulares y regenera tejidos dañados.

Se muestran los resultados obtenidos en modelos experimentales de hipertensión. El LGF mejora la estructura y función vascular en ratas hipertensas. Es interesante resaltar, que la célula diana de este factor es una célula endotelial de la vena porta y se sabe que las células endoteliales liberan factores que promueven la neurogénesis - la generación de nuevas neuronas a partir de células madre. Por este motivo se considera que podría ser un excelente candidato para promover neurogénesis en modelos de neurodegeneración.

Con este objetivo, se  comenzó aplicando el LGF en el ventrículo lateral de una rata hemiparkinsoniana. Se observó que incrementaba significativamente la proliferación celular tanto en la zona subventricular de estos animales como en el parénquima estriatal en la estructura cerebral próxima a esta estructura.

Además, se incrementaba la expresión de nestina, todo ello, comparado con un animal sano y con un animal infundido con vehículo.

Dentro de este parénquima estriatal se observaban células doblemente marcadas para la nestina y para el marcador de la proliferación, sugiriendo que eran progenitores neurales que habían proliferado como consecuencia de la aplicación del LGF. Estos progenitores neurales de la zona subventricular  tienen como misión generar nuevas neuronas que de forma natural van al bulbo olfativo. Cuando se hizo una determinación inmunohistoquímica con “doblelcortina”- un marcador  neuronal-  se observó que al infundir salino, la disposición de los neuroblastos era muy similar a la observada en los animales normales, es decir, en la zona subventricular , que es lo que se llama el “cuerno lateral”.

Cuando se aplicó el LGF, esta distribución cambió  sensiblemente. En la rata hemiparkinsoniana a la que se le ha infundido LGF, hay una distribución de neuroblastos en el parénquima estriatal, sobre todo en las zonas más dorsales- las que están más próximas a su columna vertebral.

Otros animales fueron todavía más espectaculares ya que presentaban distribución de neuroblastos  en zona dorsal, medial y ventral del estriado.

Se concluye que con ello se ha estimulado la neurogénesis. Esto se corrobora al hacer doble marcaje con un marcador de proliferación y con un marcador neuronal- doblecortina-. Se observa que estas nuevas células que se generaron, marcaban doblemente las dos inmunotinciones.

Además, estas neuronas, que en principio son neuronas jovencitas, son capaces de iniciar la expresión de marcadores más específicos de neuronas adultas. Se concluye por eso que el LGF es un potente factor neurogénico al aplicarlo en el cerebro de una rata hemiparkinsoniana.

Alternativamente a su aplicación en el ventrículo lateral de estos animales, se decidió también aplicarlo directamente en el cuerpo estriado, en el parénquima estriatal próximo a la zona subventricular. Con esta estrategia no se consiguió obtener neurogénesis. Sin embargo, el LGF resultó ser un potente factor neuroregenerador.

Así se hizo una inmunohistoquímica para el enzima tirosina hidroxilasa, que es el enzima limitante de la síntesis de catecolaminas, y observamos que los animales infundidos con LGF en el estriado en la zona próxima a la infusión y en el estriado medio, prácticamente no había inmunodetección para la tirosina hidroxilasa. Sin embargo, al aplicar LGF a estos animales, observamos una gran expresión de tirosina hidroxilasa a todos los niveles del estriado estudiados. Se muestra un diagrama de barras donde se representa el porcentaje del área total del estriado que presenta inmunotinción tirosina hidroxilasa positiva en animales parkinsonianos, animales infundidos con salino, animales infundidos con LGF  y animales infundidos con otro factor, que es el de fibroblastos básico. Se observa cómo  el porcentaje de área inervada por tirosina hidroxilasa está significativamente aumentado, y lo más interesante de este efecto es que cuando se hizo el test de conducta rotacional en los animales, se observó una disminución significativa al compararles con los animales que fueron infundidos con salino, indicando que el LGF promueve una mejora funcional en estos animales.

Al aplicar el LGF intraperitonealmente, se obtienen resultados similares.

Es decir, si se quiere trabajar con un factor de utilidad en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, no podemos pensar en la posibilidad de aplicarlo directamente en el cerebro, hemos de buscar vías más sencillas. Se decidió aplicar el factor  LGF en el peritoneo de las ratas parkinsonianas y desde el punto de vista de neuroregeneración se obtuvieron resultados muy similares a los obtenidos al aplicar LGF en el estriado. Hubo un incremento en el porcentaje de inervación dopaminérgica en el estriado de estos animales cuando se comparó con animales infundidos con salino. Se observa  también mejora conductual en los mismos.

Conclusión: el LGF es un potente factor neurogénico y neuroregenerador.

Debido a estos resultados positivos, y con la invitación del Colectivo “Ataxias en Movimiento”, hemos decidido diseñar un proyecto de investigación encaminado a estudiar la eficacia del LGF en modelos experimentales de ataxia.

El objetivo es determinar si el LGF es de utilidad  para las ataxias. Se trabajará con dos modelos experimentales- uno en rata con lesión de la oliva inferior, inducida por la neurotoxina 3-acetilpiridina (3AP), y un modelo experimental en ratón de ataxia de Friedreich, por delección de la frataxina en el adulto.

Las vías de administración  del factor serán:

-         Vía intracerebro-intraventricular en la rata.

-         Vía intraperitoneal  en la rata y en el ratón.

Parámetros que se evalúan:

-         Evaluación de la coordinación motora (test de rotarod)

-         Evaluación de la capacidad neuroprotectora mediante técnicas inmunohistoquímicas, analizando inmunoreactividad para la proteína asociada al crecimiento axónico CAP 43

-         Evaluación de la capacidad neurogénica del LGF mediante técnicas inmunohistoquímicas, estudiando la inmunoreactividad para marcadores de proliferación y para marcadores neuronales

como por ejemplo la doble cortina.

-         Estudio bioquímico para determinar los niveles de aminoácidos glutamato y gaba  mediante técnicas de HPLC .

-         Estudio bioquímico para determinar los niveles de frataxina mediante técnicas de western blot.

Se ha probado además que el LGF es un factor con un potencial antioxidante. Por eso se estudiará la actividad de los  complejos de la cadena respiratoria COX y SDH , tanto en el sistema nervioso central como en el corazón.

  

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Para profundizar en el trabajo de la Dra. Bazán sobre LGF y enfermedad de Parkinson, ir al siguiente link (en español) :

http://www.mapfre.com/ccm/content/documentos/fundacion/salud/revista-medicina/vol16-n4-art2-celulas-madre-neuronales.PDF

 

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Proyectos de investigación de la ataxia de Friedreich financiados por BabelFAmily

Cada vez que hagas un donativo o compres un ejemplar de nuestro proyecto literario "El legado de Marie Schlau", el 100% de lo recaudado será destinado a investigación biomédica sobre la ataxia de Friedreich.

En la actualidad la asociación BABELFAMILY financia dos proyectos muy prometedores:

1) Terapia de reemplazamiento de la proteina FRATAXINA: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/nuevo-frente-de-ataque-en-la-investigacion-de-la-ataxia-de-friedreich
Las asociaciones de familiares y pacientes Babel Family y la Asociación Granadina de la Ataxia de Friedreich (ASOGAF) impulsan con 80.000 euros de sus fondos de donaciones (50% cada una), un nuevo proyecto de investigación en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) de 18 meses de duración. El objetivo concreto del proyecto es resolver una etapa necesaria hacia la meta de conseguir en el futuro una terapia de reemplazamiento de la proteína frataxina para los afectados de Ataxia de Friedreich, haciéndola llegar al cerebro, órgano en el que los bajos índices de esta proteína causan más daño.

El estudio lo dirige el científico Ernest Giralt en el laboratorio de Péptidos y Proteínas, con una larga experiencia y reconocimiento en química de péptidos y nuevos sistemas de administración de fármacos al cerebro, como las lanzaderas peptídicas, hábiles para cruzar la barrera que recubre y protege el cerebro cargadas con el medicamento. El laboratorio tiene en marcha otros dos proyectos de investigación en Ataxia de Friedrich desde que se iniciara la relación con las asociaciones de pacientes en 2013*.

2) Terapia génica para Ataxia de Friedreich: Más información aquí:

https://www.irbbarcelona.org/es/news/pacientes-y-cientificos-se-alian-para-combatir-la-ataxia-de-friedreich
Científicos del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa de Madrid y del IRB Barcelona desarrollarán un proyecto de terapia génica consistente en introducir en las células del cuerpo una copia correcta del gen defectuoso que causa la enfermedad.

 

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