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Übersetzung für BabelFAmily: Irmgard Brandl

Hinweis: Die Veröffentlichung und Übersetzung der folgenden Nachricht durch die BabelFAmily erfolgt mit freundlicher Genehmigung von Ron Bartek

---- Ursprüngliche Nachricht ----
Von: "Ron Bartek" <fararesearch@yahoo.com>
An: "fapg" <fapg@fortnet.com>; <internaf@yahoogroups.com>
Gesendet: Samstag, den 11. Dezember 2010, 20:40 Uhr
Betreff: Re: [FAPG] HDAC-Inhibitoren von Repligen

Liebe Freunde,
ich wollte nur noch ein paar Worte über HDAC-Inhibitoren und die enormen Hoffnungen, die FA-Patienten damit verbinden, sagen:

Ja, HDAC-Inhibitoren sind bereits seit Längerem bekannt und werden auch seit einiger Zeit erforscht. Sie „haben eine lange Tradition in der Psychiatrie und Neurologie als Stimmungsstabilisatoren und Antiepileptika“ (Wikipedia). Es gibt auch Versuche bei der Behandlung verschiedener anderer Krankheiten und sie haben sich bei der Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington und der spinalen Muskelatrophie als vielversprechend erwiesen. Auf ClinicalTrials.gov finden sich 147 verschiedene Studien mit HDAC-Inhibitoren. Ein Großteil dieser Studien befasst sich jedoch mit unterschiedlichen Krebsarten.

Bei jedem dieser möglichen Einsatzbereiche für HDAC-Inhibitoren gibt es etliche Probleme. Zum einen hat jeder Mensch etwa 18 Histon-Deacetylase-(HDAC-) Enzyme, die die HDAC-Inhibitoren hemmen sollen. Jedes dieser HDAC-Enzyme hat eine unterschiedliche Wirkung auf unterschiedliche Gene. Für FA-Forscher war der erste, entscheidende Schritt in diese Richtung die Entdeckung, dass HDAC-Enzyme für das „Silencing“ (dem gezielten Abschalten) von FA-Genen verantwortlich sind. Dieses „Silencing“ hat zur Folge, dass das FA-Gen wesentlich weniger Frataxin-Proteine produziert. Der zweite Schritt war es herauszufinden, welches der 18 HDAC-Enzyme oder welche Kombination dieser Enzyme schuld an FA war. Dr. Gottesfeld scheint diesen zweiten Schritt gemacht und somit das Ziel für den dritten und bei Weitem schwierigsten Schritt vorgegeben zu haben, nämlich die Struktur desjenigen HDAC-Inhibitors zu bestimmen, der am effektivsten das verantwortliche HDAC-Enzym hemmt. Zudem muss der HDAC-Inhibitor, den wir entwickeln und selektieren, effektiv das schädliche HDAC-Enzym daran hindern, FA-Gene „auszuschalten“, er darf aber gleichzeitig an anderen Stellen keine weiteren Gene schädigen.

Dieser Design-, Test- und Auswahlvorgang ist äußerst kompliziert. Dr. Gottesfeld leitete dieses Verfahren ein, indem er alle „zur Verfügung stehenden“ HDAC-Inhibitoren in FA-Zellen testete. Er fand heraus, dass viele dieser Inhibitoren keine Auswirkung auf die Expression des Frataxin-Proteins durch das FA-Gen hatten, während andere die Menge des produzierten Proteins sogar reduzierten. Bei einem HDAC-Inhibitor entdeckte er jedoch einen leichten Anstieg des durch das FA-Gen exprimierten Frataxin-Proteins. Er sah sich die Struktur des HDAC-Inhibitors genauer an und begann mit der „Design“-Phase, indem er die Struktur auf verschiedene Arten veränderte und nach der maximalen Hemmung des HDAC-Zielenzyms und einem maximalen Anstieg der Frataxin-Protein-Produktion suchte. Als Repligen die Zulassung für die „Entdeckung“ des Scripps Research Institutes erwarb, beschleunigte das Unternehmen diesen „Design"-Vorgang und hat nun, zusammen mit Dr. Gottesfeld, eine „Bibliothek“ verschiedener Strukturen (etwa 150) angelegt, welche in FA-Zellen auf eine maximale positive Wirkung auf das FA-Gen und eine minimale negative Wirkung andernorts untersucht wurden. Die aussichtsreichsten Inhibitoren wurden an Mäusen mit FA getestet, und „Sieger“ wurde RG-2833, der Spitzenkandidat, der der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) zur Genehmigung vorgelegt wurde. Des Weiteren wurden Gespräche mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) geführt.

Während Repligen, wie jeder gute Arzneimittelhersteller, RG-2833 als Spitzenkandidat gegen FA weiter forciert, arbeitet man dort intensiv an einem Nachfolgeprodukt, in der Hoffnung, ein Komplexmittel entwickeln zu können, das noch besser wirkt. FARA, MDA, GoFAR und Ataxia UK (ich hoffe, ich habe niemanden vergessen) unterstützten Scripps und Repligen bei der Entwicklung des Spitzenkandidaten. FARA und GoFAR haben kürzlich eine halbe Million Dollar für die Entwicklung des Nachfolgeproduktes bereitgestellt, während Scripps-Repligen in diesem Zusammenhang beim United States National Institutes of Health (NIH) um zusätzliche Fördermittel nachgesucht hat.

Es gibt zwar schon eine Reihe von HDAC-Inhibitoren, die bisher bei einigen anderen Krankheiten zur Anwendung kommen, zudem laufen bereits viele klinische Studien mit HDAC-Inhibitoren (hauptsächlich bei Krebserkrankungen). Die HDAC-Inhibitoren, die speziell für FA entwickelt, getestet und selektiert werden, enthalten jedoch neue Strukturen, neue Wirkstoffe und neue chemische Eigenschaften ausschließlich zur Behandlung von FA und sind als solche Gegenstand des Antrags bei der FDA und der EMA. Daran, dass dieser Vorgang Zeit braucht, kann man sehen, wie wichtig er ist. Wie die frühen Experimente von Dr. Gottesfeld zeigten, schadeten die meisten, zu Beginn seiner Forschung bekannten HDAC-Inhibitoren unseren FA-Patienten oder brachten bestenfalls keinen Nutzen. Der Hoffnungsschimmer, den einer dieser Inhibitoren nach einem intensiven Design-, Test- und Selektierungsvorgang brachte, wird nun zu einem strahlenden Symbol der Hoffnung für uns alle.

Um es nochmals zu betonen, Repligen möchte die von der FDA geforderten Tierstudien abschließen und die zusätzlichen Daten an die Behörde übermitteln, um bis Anfang 2011 Bescheid zu bekommen, wie und wo die klinischen Studien mit HDAC-Inhibitoren gegen FA durchgeführt werden können und damit im kommenden Jahr so früh wie möglich damit begonnen werden kann.

Ich hoffe, mit diesen Erläuterungen geholfen zu haben.
Ron

Ronald J. Bartek
Präsident
Friedreich's Ataxia Research Alliance (FARA)