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Dr. Joel GottesfeldÜbersetzung für BabelFAmily: Christian Georg Peter

Joel Gottesfeld, Ph.D., ist einer der weltweit führenden Wissenschaftler bei der Erforschung von Therapien für die Friedreich Ataxia. Dr. Gottesfeld ist Professor an der Abteilung für Molekularbiologie des Scripps Research Institutes in La Jolla, Kalifornien. Sein Laboratorium ist auf ein viel versprechendes Forschungsgebiet spezialisiert: die Ermittlung von Histone Deacetylase Inhibitoren, die das Unterdrücken des Frataxin-Gens aufheben. Die Untersuchungen seines Labors bilden die Grundlage für ein Präparat, das von der Repligen Corporation als mögliches zukünftiges Heilmittel für die Friedreich Ataxia entwickelt wird.

Wie kamen Sie zu der FA Forschung?

Kurz gesagt: durch Zufall! Ich bin einer der Mitherausgeber des Journal of Biological Chemistry und im Jahr 2003 reichte Bob Wells und seine Kollegen einen Artikel ein, in dem sie ungewöhnliche DNA-Konstellationen beschrieben, die durch eine GAA Expansion im Frataxin-Gen verursacht wurden. Bob und seine Kollegen hatten nachgewiesen, dass die GAA Expansion für eine Blockierung der RNA-Synthese in pathogenen Frataxin-Genen  verantwortlich ist und vermutete, dass die ungewöhnliche DNA Struktur - “klebriges” DNA genannt – die Unterdrückung des Frataxin-Gens bei der FA verursacht.

Im letzten Abschnitt des Artikels wurde vorgeschlagen, dass kleine Moleküle die ungewöhnliche DNA Struktur normalisieren könnten und damit das Frataxin-Gen in den Zellen der FA-Patienten aktiviert würde und somit diese Moleküle therapeutisch wirksam wären. Zu jener Zeit arbeitete mein Laboratorium an einer Art von kleinen Molekülen, Polyamide genannt, die flexibel generiert werden konnten um jegliche vorgegebene DNA Sequenz anzubinden. Damit waren wir in der Lage, Bobs Hypothese zu testen. Nachdem der Artikel zur Veröffentlichung angenommen wurde rief ich Bob an und beschrieb ihm meinen Vorschlag und fragte ihn, ob er an einer Zusammenarbeit interessiert wäre und er willigte gerne ein. Während wir erfolgreich zeigen konnten, dass unsere Polyamide die Blockade der Transkription in den Zellen der Patienten aufhob, zeigten nachfolgende Experimente, dass diese Moleküle nicht in das Gehirn vordrangen (zumindest bei Mäusen) und so mussten wir nach anderen Ansätzen suchen, um das unterdrückte Frataxin-Gen bei der FA zu aktivieren. Damit begann unser Interesse an Histone Deacetylase Inhibitoren.   

Berichten Sie uns über die HDAC Inhibitoren und warum sie eine mögliche Therapie für die Friedreich Ataxia darstellen.

Im Unterschied zur FA werden die meisten anderen Trinukleotid–Wiederholungs- Krankheiten (wie z.B. die Huntington-Krankheit, viele der spinozerebralen Ataxien und myotonische Dystrophyen) durch Veränderungen hervorgerufen, die entweder die Sequenz des Proteins selbst betreffen oder die Zellen veranlassen, toxische RNA-Sequenzen zu erzeugen. Keiner dieser Fälle trifft bei der FA zu. Die GAA-Wiederholungen im Frataxin-Gen finden außerhalb des Bereiches statt, in dem das Frataxin-Gen kodifiziert ist; die Wiederholungen befinden sich in einem Teil des Gens, das als Intron bezeichnet wird. Weiterhin haben die GAA Wiederholungen keinen Einfluss auf die Sequenz der reifen RNA, die das Frataxin kodifiziert, da die Wiederholungen schnell aus der RNA Kopie des Frataxin-Gens entfernt werden. Experimente in unserem Labor haben gezeigt, dass die Wiederholungen weder die RNA-Verarbeitung noch die Synthese des Proteins an sich beeinflussen, sie verändern nur die Wirkung des Gens, d.h. die Transkription der DNA in das mRNA. Daher könnten sich Moleküle, die die Genunterdrückung aufheben und die Produktion des Frataxin-Proteins unterstützen, tatsächlich als therapeutisch wirksam herausstellen.

Erwarten Sie, dass die HDAC Inhibitoren den Frataxinlevel im Körper erhöhen werden?

Zusammen mit Myriam Rai und Massimo Pandolfo in Brüssel haben wir gezeigt, dass HDAC Inhibatoren tatsächlich das Frataxin-Protein in betroffenen Geweben (Gehirn und Herz) in Mäusemodellen der Krankheit erhöht. Obwohl es keine Gewähr dafür gibt, dass die Ergebnisse an Mäusen auch auf den Menschen übertragbar sind, so erwarten wir doch (oder erhoffen wir), dass dies funktionieren wird und unsere Moleküle tatsächlich auch eine Steigerung des Frataxin-Proteinlevels bei von FA betroffenen Patienten bewirken.

Warum ist das so wichtig für FA Patienten?

FA ist eine Krankheit, die durch die Veränderung eines einzigen Gens hervorgerufen wird und eine Genunterdrückung bewirkt. Wir glauben, dass Moleküle, die das Frataxin-Protein verstärken, eine heilsame Wirkung haben werden. Eine Frage ist allerdings, ob ein erhöhter Frataxin-Proteinlevel auch tatsächlich die erwartete therapeutische Wirkung bei Patienten zeigen wird, indem der Verlauf der Krankheit gebremst oder verbessert wird. Wir hoffen, dass dies wirklich zutrifft, aber nur klinische Studien werden uns zeigen, ob unsere Moleküle wirklich hilfreich sind.

Welches ist der derzeitige Stand der HDAC Forschung?

Während unsere derzeitigen Moleküle tatsächlich das Frataxin-mRNA und -Protein in Patientenzellen und in den Mäusemodellen erhöht, so weisen sie doch zwei Nachteile auf: zum einen eine nicht optimale Eindringung in das Hirn und zum anderen eine fehlende Stabilität in Tieren. Daher wird an meinem Labor eine postdoktorale Arbeit von Chunping Xu mit dem Ziel durchgeführt, neue Derivate herzustellen, die diese Nachteile beseitigen. Diese Arbeit wird in Zusammenarbeit mit der Repligen Corporation, unserem Partner aus der pharmazeutischen Industrie, angefertigt. Wir testen diese Moleküle an Patientenzellen und an neuen FA Zellmodellen, die auf induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) basieren, die aus den Hautzellen der Patienten abgeleitet werden. Diese iPS Zellen können im Labor zu neuronalen Zellen oder zu Herzzellen umgewandelt werden und stellen einen repräsentativeren Zellentyp für die Erprobung unserer Wirkstoffe dar. Wir sind auch darin interessiert, den genauen biochemischen Prozess zu verstehen, wie die HDAC Inhibitoren das Frataxin-mRNA erhöhen. Die Antworten auf diese Frage könnten uns wertvolle Hinweise zur Verbesserung unserer Moleküle geben.  

Sie arbeiten derzeit mit der Repligen Corporation an der Entwicklung des RG2833, eines Histone Deacetyse Inhibitors 3 (HDAC-3) für die FA. Wie weit ist die Entwicklung dieser Substanz gediehen?

Die Repligen Corporation hat eine große Anzahl von Derivaten unserer HDAC Inhibitoren hergestellt und hat das RG2833 als das beste Mittel für klinische Studien erkannt. Diese Auswahl wurde auf Grund von Studien bei Repligen und in unserem Labor in Scripps getroffen. Repligen hat die gesamte vorklinische Arbeit geleistet, um eine Medikamentenstudie bei der US Food and Drug Administration (FDA) zu beantragen. Sobald alle von der FDA angeforderten Arbeiten abgeschlossen sind, wird Repligen in der Lage sein, die Studien an Menschen zu beginnen. Unser Beitrag zu diesem Prozess ist auf Laborexperimente mit RG2833 beschränkt, mit denen wir die Wirksamkeit des Präparats in Patientenzellen und in den beschriebenen iPS Zellmodellen nachweisen.  

Welches sind die nächsten Entwicklungsschritte?

Klinische Studien sind eine lange Prozedur: zuerst muss gezeigt werden, dass das als Medikament vorgesehene Molekül sicher bei unbetroffenen Personen und bei Patienten angewendet werden kann. Dies wird als Stufe 1 der Studie bezeichnet. Dann wird eine längere zweite Stufe gestartet, in der die Wirksamkeit der Methode bewiesen werden muss und zwar in Bezug auf eine Steigerung der Frataxins (was in weißen Blutzellen nachgewiesen wird, die dem Patienten entnommen werden) und in Bezug auf  neurologische Auswirkungen, gemessen an den verschiedenen Bewertungsskalen, die von den Neurologen zur Beurteilung von Krankheitschweregraden verwendet werden. Am Ende werden in Stufe 3 eine oder mehrer Studien gestartet. Leider dauern alle diese Prozesse mehrere Jahre. Aber hoffentlich können wir mit ersten Ergebnissen aus den Stufe 1 Studien an Patienten rechnen, die zeigen werden, ob das Molekül wirksam das Frataxin in den Blutzellen steigert. Dies wäre ein guter Hinweis darauf, dass Repligen mit umfangreicheren und kostenintensiveren Patientenstudien weitermachen sollte.
 

Welche anderen erfolgsversprechenden Forschungsvorhaben sehen Sie derzeit für eine mögliche Behandlung der FA?

Derzeit sind interessante Forschungsprojekte auf verschiedenen Gebieten in Gange.  Zunächst einmal haben Wissenschaftler in Wien gezeigt, dass das Blutzellen verbessernde Protein Erythropoietin (EPO) einen Anstieg des Frataxin-Proteins bewirkt und zwar sowohl in Patientenzellen als auch in Blutzellen von Patienten, die mit EPO behandelt wurden. Dies sind interessante Ergebnisse, jedoch muss weitergearbeitet werden, um sicherer Versionen des EPO für FA Patienten zu finden. Zusätzlich arbeiten Mark Payne und seine Kollegen an einem Ersatz des Frataxin-Proteins indem sie das Protein an eine kleine Signalsequenz binden, die bewirkt, dass das Protein von der Zelle aufgenommen wird. Ob dieser Ansatz an Tieren oder letztendlich auch an Menschen funktionieren wird, muss durch zusätzliche Arbeiten herausgefunden werden. Andere Forschungseinrichtungen, einschließlich die von Richard Festenstein in London, untersuchen Moleküle zur Verstärkung der Frataxin-Synthese indem sie andere Klassen von Protein Deacetylasen verwenden, wie z.B. eine Familie von Enzymen die “Sirtuins” genannt wird. Zu guter Letzt gibt es Untersuchungen von Edison Pharmaceuticals, die darauf abzielen, den zellulären Energieverlust, der durch die Reduzierung des normalen Frataxinlevels bei den Patienten verursacht wird, auszugleichen. Alle dieser Ansätze, einschließlich der unserer HDAC Inhibitoren, wecken Zuversicht bei den Patienten, müssen jedoch durch menschliche klinische Studien bestätigt werden.

Sie haben darüber gesprochen, wie die Arbeit mit den von der FA betroffenen Familien ihre Karriere und ihr Leben beeinflusst hat. Können Sie beschreiben, welche Veränderungen eingetreten sind?

Ich verbrachte die ersten zwei Jahrzehnte meiner wissenschaftlichen Karriere mit grundlegenden Forschungsarbeiten in der Molekularbiologie. Obwohl diese Arbeit sehr interessant war, hatte ich keine Vorstellung davon, wie ungleich mehr erfüllend es sein würde, an konkreten Problemen zu arbeiten, die unmittelbar wichtig für die Patienten sind. Es war für mich eine bewegende Erfahrung, junge von FA betroffene Menschen kennen zu lernen und dies war für mich und die anderen Mitarbeiter unseres Labors der Auslöser, um intensiv an einer Behandlungsmöglichkeit für FA zu arbeiten. Wenn ich Patienten und deren Familien treffe werde ich immer wieder von ihrer Bereitwilligkeit und Selbstlosigkeit angesteckt. Oft stellen mir die Familienmitglieder die Frage, was sie für mich tun könnten, wo doch eigentlich ich hoffe, dass ich etwas für sie und ihre betroffenen Familienmitglieder tun kann.

Wie schnell, denken sie, wird es eine effektive Behandlung für die FA geben?

Ich wünschte, ich hätte eine Glaskugel, um den Zeitpunkt einer effektiven Behandlungsmöglichkeit für die FA vorhersehen zu können. Ich bin jedoch zuversichtlich, dass mit all den Anstrengungen, die weltweit in die Entwicklung verschiedener Therapien für die FA gesteckt werden, noch in diesem Jahrzehnt mit Ergebnisses aus den Studien zu rechnen ist.    

Quelle: FARA eAdvocate (Seiten 6 und 7)