Was ist eine Ataxie?

Eine Ataxie ist eine Störung im koordinierten Zusammenwirken verschiedener Muskelgruppen, die den geordneten Ablauf von Bewegungen verhindert.

Was ist FRDA?


Die FRDA entsteht durch den Untergang von Nervenzellen im Kleinhirn und Rückenmark aufgrund einer hereditären Veränderung des Erbmaterials.

Die Friedreich'sche Ataxie (FRDA) gehört zu der Gruppe der spinocerebellären Atrophien. Die FRDA wurde erstmals 1863 von Prof. Nikolaus Friedreich in Heidelberg beschrieben , Die FRDA ist die häufigste Ataxie mit autosomal-rezessivem Erbgang .Die ersten Symptome der Erkrankung  treten in der Regel vor dem 20. Lebensjahr auf. Die Gangataxie (gefolgt von Extremitätenataxie) ist fortschreitend.

Andere Symptome sind:

-Dysarthrie (langsames Sprechen ) Die Dysarthrie ist die Beeinträchtigung der motorischen

Funktionen des Sprechens. Sie ist durch eine Störung der Artikulation gekennzeichnet. Ursache ist eine Schwäche und/oder Dyskoordination der Sprechmuskulatur.

-beinbetonte Paresen

-Areflexie und Störungen der Tiefensensibilität .

- Hohlfuß,  Skoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule) und  Kardiomyopathie  sind häufig, treten aber nicht immer auf.

-Opticusatrophie (bei ca. 50% der Patienten)

-Nystagmus oder Schwerhörigkeit können sich mit unterschiedlichem Schweregrad manifestieren.

- Diabetes mellitus  (zwischen 10%-30% der Fälle).


Wie häufig ist FRDA?

Die Prävalenz  liegt zwischen 1,7 und 4,7 : 100.000 Einwohner. Sie ist die häufigste Ataxie-Krankheit im Kindes- und Jugendalter.

Wie entsteht FRDA?


Die der Erkrankung zugrundeliegende Mutation ist bei etwa 96 % aller FRDA-Betroffenen eine homozygote (reinerbig; die Expansion der drei Kernbasen der DNS findet sich sowohl in dem Gen mütterlicher als auch väterlicher Herkunft) Verlängerung (Expansion) einer in einem Intron (Abschnitt der Gens, der für die Eiweißsynthese nicht relevant ist und herausgeschnitten wird) gelegenen GAA-Wiederholungssequenz (GAA-Trinukleotid-Repeat) in einem Gen auf Chromosom 9q (langer Arm des Chromosoms 9), das für ein mitochondriales (Mitochondrien = Energielieferanten für die Zelle) Protein namens Frataxin kodiert. Die normale Repeatlänge variiert zwischen 8 und 70 Trinukleotiden. Bei Erkrankten liegt die Anzahl zwischen 70 und mehr als 1000, am häufigsten zwischen 600 und 900.

Weniger als 4 % der FRDA-Erkrankten sind sogenannte Compound-Heterozygote (kombiniert mischerbig), bei denen ein Gen die GAA-Repeat-Expansion und das andere Gen eine Punktmutation trägt. Da die GAA-Repeat-Expansion in einem Intron liegt, führt sie nicht zur Bildung eines verlängerten Proteins. Vielmehr ist der Ablesevorgang (Transkription) des Gens gestört, sodass weniger Frataxin gebildet wird und der Frataxin-Gehalt in Körpergeweben auf weniger als 10 % des Normalen reduziert ist.

Frataxin ist in Mitochondrien, den Zellorganellen, die für die Energieproduktion zuständig sind, lokalisiert und spielt dort eine Rolle im Eisenstoffwechsel. Als Folge des Eisenmangels ist die Aktivität wichtiger, Eisen enthaltender Enzyme der mitochondrialen Atmungskette vermindert. Bei der FRDA kommt es zu einer Degeneration von Fasertrakten des Rückenmarks und sensibler peripherer Nerven. Anders als bei den meisten anderen Ataxien ist das Kleinhirn nur gering betroffen.

Was sind die Symptome der FRDA?


Hauptsymptom der FRDA ist die allmählich fortschreitende Ataxie, die zunächst Gang und Stand betrifft, im Krankheitsverlauf jedoch auch auf die Arme übergreift. Bei mehr als 80 % der Erkrankten fehlen die Muskeleigenreflexe an den unteren Extremitäten. Das Babinski-Zeichen ist bei mehr als 70 % der Erkrankten positiv. Häufig kommt es zu Schwäche und Muskelschwund, zunächst an den Beinen, später an den Armen. Die bei etwa 60 % der Erkrankten auftretenden Skelettdeformitäten (Skoliose, Hohlfußbildung) sind Folge der Muskelschwäche.

Es findet sich fast immer eine wechselnd stark ausgeprägte Beeinträchtigung des Lagesinns, besonders bei Dunkelheit.

Alle Betroffenen entwickeln in der Regel innerhalb von 5 Jahren nach Krankheitsbeginn eine ataktische Sprechstörung(Dysarthrie). Die Augenbewegungen sind fast immer gestört: Mit Fortschreiten der Krankheit kommt es zu einer Einschränkung der Sehkraft und des Hörvermögens, besonders des sog. „Partyhörens“. Etwa 60 % aller Erkrankten haben Zeichen einer Herzbeteiligung (hypertrophe Kardiomyopathie). Dabei kommt es zu einer Vergrößerung des Herzens und einer Abnahme der Herzleistung. Eine Zuckerkrankheit ist bei 10 bis 30 % aller FRDA-Betroffenen vorhanden.

Wie verläuft die FRDA?

Das Erkrankungsalter liegt zwischen 2 und über 50, im Mittel bei 15 Jahren. Durchschnittlich 11 Jahre nach Beginn der Ataxie benötigen FRDA-Erkrankte einen Rollstuhl. Die Lebenserwartung nach Beginn der Erkrankung wird auf 35 bis 40 Jahre geschätzt. Je länger die GAA-Repeat-Expansion ist, desto früher beginnt die Krankheit und desto größer ist die Wahrscheinlichkeit einer Herzbeteiligung.Das ist aber keine feste Regel.

Wie wird die Diagnose einer FRDA gestellt?

Genetische Studien wurden Ende der Achzigerjahre in Angriff genommen, im März 1996 führten sie zur Entdeckung des Gens, das die Friedreichsche Ataxie verursacht. Seit das Gen bekannt ist, lässt es sich mit einer Blutprobe mit Sicherheit diagnostizieren. Bei klinischem Verdacht auf eine FRDA lässt sich die Diagnose mit einer molekulargenetischen Untersuchung einfach und eindeutig stellen.


Wie kann man die FRDA behandeln?


Für FRDA-Erkrankte stehen aufregende Zeiten bevor. Die Forschungsprojekte, die momentan laufen, sehen vielversprechend aus. Wir hoffen, dass bald effektive Behandlungsmöglichkeiten entstehen werden. Es könnte sein, dass aus diesen verschiedenen Möglichkeiten eine Mischung aus unterschiedlichen Ansätzen entsteht.

FRDA-Erkrankte sollten regelmäßig krankengymnastisch, logopädisch und ergotherapeutisch behandelt werden. Idebenone, das dem in Mitochondrien vorkommenden Coenzym Q10 ähnlich ist, hat möglicherweise eine positive Wirkung bei FRDA. Einige kleinere Studien zeigten, dass Idebenone die krankhafte Herzwandverdickung reduziert. Ob damit eine verbesserte Herzfunktion und ein langsameres Fortschreiten der Ataxie verbunden sind, ist bisher unbekannt. Im Jahr 2006 begann in Europa eine große Studie um diese Fragen klären zu können.

1. Eisenchelatoren , Ein Pariser Forscherteam (Prof. Arnold Munnich)  fand heraus, dass bei der Friedreichsche Ataxie eine abnormale Eisenhäufung in den Mitochondrien besteht. Aufgrund dieser Erkenntnis versuchten die Forscher, die durch die Eisenansammlung verursachte Toxizität mit einer antioxidierenden Substanz (Deferiprone/Ferriprox) zu reduzieren. Wurde bereits an 11 Patienten in Paris getestet.Wichtige Nebenwirkungen. Zur Zeit läuft eine multizentrische  Studie in Europa und in den USA.

2. Idebenone  Das ist ein Antioxidant; d.h., es frisst freie Radikale auf, damit diese Radikale keinen Schaden and den Zellen anrichten. Während Idebenone zwar ein Antioxidant sein mag, scheint es immer offensichtlicher zu werden, dass es sich dabei jedoch auch um etwas mehr handelt. Es scheint auch den Mitochondrien zu helfen, Elektronen so entlang den Mitochondrienwänden zu bewegen,

3. Pioglitazon (Dr. Pierre Rustin- Robert Debré , Paris ). Zur Zeit ist eine Studie bei 30 Pazienten  mit Pioglitazon in Paris angelaufen. Es soll untersucht werden, ob das Medikament Pioglitazon das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen kann. Pioglitazon ist in Deutschland und in vielen anderen Ländern zur Behandlung der Zuckerkrankheit unter dem Handelsnamen Actos®zugelassen. Neben seinen Einflüssen auf den Zuckerstoffwechsel hat die Substanz in verschiedenen Modellen, unter anderem auch im Tiermodell der FA eine positive Wirkung gezeigt. Die Studie wird doppelblind, plazebo-kontrolliert über 24 Monate durchgeführt, d.h. eine Patientengruppe erhält Pioglitazon, und die andere Patientengruppe erhält Placebo .

4. A-0001(Edison Pharmaceuticals): Leitende Funktionen in der Entwicklung dieses Medikamentes haben Dr. Guy Miller von Edison, Dr. Rob Wilson von der University of Pennsylvania and Dr. Sid Hecht von der University of Virginia. Sie berichten, dass A-0001 selbstständig in die Mitochondrien eindringt und so dazu dient, Elektronen reibungslos entlang der Mitochondrienwände zu transportieren, so dass vielmehr Energie produziert wird und viel weniger freie Radikale entstehen. Dieser Elektronenfluss wird normalerweise von Eisen-Schwefelverbindungen durchgeführt, bei deren Bildung das Protein Frataxin beteiligt ist. Da die FA Patienten ein viel geringeres Niveau des Proteins Frataxin aufweisen, neigen die Elektronen dazu, sich entlang der Mitochondrienwände zu stauen und zu früh zu entkommen,  so dass freie Radikale entstehen und der Prozess der Energieproduktion nicht immer vollständig vollzogen wird. Die Forscher glauben, dass Substanzen, wie A-0001 eine sehr gute Chance haben, das niedrige Frataxin-Level zu kompensieren, so dass entscheidend mehr Energie produziert wird und entscheidend weniger oxidativer Schaden entsteht.


5. Medikamente, die das Frataxin-Niveau anheben könnten: FARA arbeitet intensiv an zwei aufregenden Projekten in dieser Kategorie.


a) DHAC- Inhibitoren: Unter der Leitung von Dr. J. Gottesfeld am Scripps Research Institut in La Jolla, Kalifornien. Äußerst viel versprechend wird gezeigt, dass die Komponenten mit denen er arbeitet das Frataxin-Level in Blutzellkulturen von Patienten anhebt bis zu und über das Frataxin-Level derer Geschwister, die nur Träger sind. Diese Komponenten arbeiten nicht an den Mitochondrien sondern im Zellkern, an dem Chromosom, das das FA-Gen trägt. An Mäusen wurde dieses Verfahren bereits erfolgreich getestet. Bald wird das Präparat auch an Menschen getestet werden.

b) rhuEPO: In Österreich haben Dr. Barbara Schreiber-Mojdehkar, Dr. B. Sturm und deren Team ein Medikament (rhuEPO) im Labor verwendet, um den Frataxin-Level um das zwei- bis fünffache anzuheben. An Menschen getestet.

Im Grossen und Ganzen kann man sagen, dass dieser Ansatz, das Frataxin-Level anzuheben, sich sehr schnell durchsetzen könnte. Der mögliche Vorteil dieser Substanz ist enorm. Wir müssen uns klar sein, dass Zellkulturen keine Menschen sind. Viel muss getan werden, dass diese aufregenden  Zellkulturen-Resultate auch bei unseren Patienten zu erzielen sind.

 

Die Zukunft


Wir sind weiterhin davon überzeugt, dass es bald eine Therapie für FA geben wird. Die Forschungsarbeit ist jedenfalls aufregend und Behandlungsmöglichkeiten sind bereits sehr nah. Wir können zumindest schon mal sagen, dass eine Behandlung kommen wird, die Frage ist nur wann.. Alle diese wundervollen Wissenschaftler sind zunehmend der Überzeugung, dass so ein Cocktail die Erkrankung im Forschreiten aufhalten wird.

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