لدكتور جويل جوتيسفيلد  ترجمة: رائد فقهي دماطي

الدكتور جويل جوتيسفيلد، هو احد الرائدين في عالم والباحثين لإيجاد علاج لمرض فريدريك اتاكسيا. الدكتور جوتيسفيلد هو أستاذ في قسم علم الأحياء الجزيئية في معهد سكريبس للبحوث ، في لا جولا بولاية كاليفورنيا. ويركز معمله على منطقة واعدة للغاية من البحث : تحديد مثبطات هيستون (histone deacetylase ) اللذي يعكس جينات الفراتاكسن (frataxin) . ان مختبر البحوث هو يعد البنية التحتية للمركبات التي يجري تطويرها حاليا من قبل شركة Repligen كعلاج محتمل في المستقبل لمرضى فريدريك اتاكسيا.

ماهي الأسباب وراء اهتمامكم وابحاثكم في مرض فريدريك اتاكسيا؟

الجواب باختصار: لقد كانت من الصدفة! انني احد المحررين لمجلة الكيمياء البيولوجية، وكان لي ورقة في عام 2003 قدمت إلى المجلة بواسطة ويلز بوب وزملاؤه تصف التشكل الغير عادي للحمض النووي والتي يكرر فيها حمض الجلوتاميك ( GAA ) داخل جين الفراتاكسن. وكان بوب وزملاؤه قد أظهروا أن تكرار حمض الجلوتاميك  يسبب عرقلة في تركيب الحمض النووي الريبي ( RNA ) على الجينات المسببة لمرض الفراتاكسن، واقترحوا أن هذا التركيب الغير عادي للحمض النووي، واللذي يدعا "لزاجة" الحمض النووي،هو المسؤول عن إسكات الجينات لمرض فريدريك اتاكسيا. الفقرة الأخيرة من الورقة تقترح ان الجزيئات الصغيرة التي يمكن عكس هذه الهيكلة الغير اعتيادية للحمض النووي قد تنشط جينات الفراتاكسن في خلايا المريض ويثبت العلاجية. في تلك الأثناء، قد كان يعمل مختبري على نوعية من الجزيئات الصغيرة تسمى البوليميد التي يمكن أن تكون مصممة لربط اي ترتيب للحمض النووي. وهكذا كنا في مرحلة لاختبار فرضية بوب. بعد ان تمت الموافقة على نشر الورقة ، اتصلت ببوب وابلغته بفكرتي وسئلته عما اذا كان يرغب في التعاون ، وتلقيت رداً ايجابيا بطبيعة الحال. بينما ناجحين في إظهار أن لدينا البوليميد يعكس كتلة النسخ في خلايا المريض، أظهرت التجارب اللاحقة أن هذه الجزيئات لم تخترق الدماغ (على الأقل في الفئران) وهكذا كنا في حاجة للبحث عن أسلوب آخر لإعادة تنشيط الجينات الفراتاكسن االساكنة في فريدريك اتاكسيا. وبالتالي ، فإن الأصل من مصلحتنا في مثبطات هيستون (histone deacetylase ).

أخبرنا عن مثبطات HDAC والسبب في كونها امل للعلاج من فريدريك اتاكسيا؟

خلافا عن فريدريك اتاكسيا، تنتج معظم الاضطرابات ذات تكرار الثلاثي (مثل مرض هنتنغتون ، العديد من امراض ترنحات spinocerebellar، وضمور myotonic) عن طريق الطفرات التي تؤثر في تسلسل البروتين ذاته أو تجعل الخلايا تنتج تسلسل الحمض النووي الريبي ( RNA ) السامة. أيا من هذه السيناريوهات هو غير صحيح في فريدريك اتاكسيا. ويكرر حمض الجلوتاميك في جينات الفراتاكسن في منطقة من الجينات التي لا ترمز لتسلسل البروتين الفراتاكسن، ان التكرار في جزء من الجينات تسمى انترون ( intron ). بالإضافة، ان تكرار حمض الجلوتاميك ليس له تأثير على تسلسل الحمض النووي الريبي الناضجة بترميز الفراتاكسن، حيث تزول بسرعة من الحمض النووي الريبي من الجينات الفراتاكسن. وتظهر التجارب في مختبراتنا أن النكرار لا يؤثر على الحمض النووي الريبي تجهيز أو تركيب البروتين في حد ذاتها ، إلا أنها تؤثر على الناتج من الجينات ، أي نسخ من الحمض النووي إلى رسول الجيش الملكي النيبالي. لذلك ، عكس الجزيئات التي إسكات الجينات وتتسبب خلايا المريض لانتاج المزيد من البروتين الفراتاكسن قد يثبت فعلا أن تكون علاجية.

هل تتوقع أن مثبطات HDAC سوف ترفع مستوى الفراتاكسن في الجسم؟

انه وبالتعاون مع راي ميريام وباندولفو ماسيمو في بروكسل، أظهرنا أن مثبطات HDAC سوف تزيد من البروتين الفراتاكسن في الأنسجة المتضررة (الدماغ والقلب) في نموذج على الفأر التجربة لهذا المرض. في حين ليس هناك ما يضمن أن ما هو صحيح من الفأر يمكن ان يتكرر في البشر ، ونحن نتوقع (أو بالأحرى أمل) هو أن نفس سوف يكون ذلك صحيحا في البشر وأن الجزيئات سوف ترفع مستويات البروتين في الفراتاكسن البشر الذين يعانون من فريدريك اتاكسيا.

لماذا هو مهم لمرضى فريدريك اتاكسيا ؟

حيث ان فريدريك اتاكسيا هو مرض بسبب وجود طفرة في جين واحد، مسبباً في إسكات الجين، ونحن نعتقد أن الجزيئات التي تزيد من بروتين الفراتاكسن ينبغي العلاجية. وهناك قلق، مع ذلك، هو ما إذا كانت الزيادات في الفراتاكسن سيكون في الواقع الفوائد المتوقعة العلاجية للمرضى، أي إبطاء أو عكس مسار المرض. ولإن كنا نأمل ان يكون هذا سوف يثبت ليكون صحيحا، إلا أن التجارب السريرية تقول لنا ما اذا كان لدينا هي الجزيئات التي تعود بالنفع على المرضى.

الى ماذا توصلتم في ابحاثكم في مجال HDAC؟

بينما الجزيئات الراهنة تزيد الفراتاكسن وبروتين mRNA في الخلايا المريضة ونموذج الفأر، فإن هذه الجزيئات تعاني من قيدين وبالتحديد؛ أي أقل من اختراق الدماغ الأمثل والاستقرار في الحيوانات. وهكذا ، ان ابحاث لما بعد الدكتوراه في مختبري ، شو تشون بينغ ، يقوم حاليا تجميع المشتقات الجديدة التي قد تتغلب على هذه القيود. ان هذا العمل هو التعاون مع شركائنا صناعة الأدوية ، شركة Repligen. اننا نختبر هذه الجزيئات في خلايا المريضة ونماذج خلوية جديدة لفريدريك اتاكسيا على أساس بفعل الجذع متعددة القدرات الخلايا ( iPS ) ، والتي هي مستمدة من خلايا جلد المريض. في المختبر، يمكن لهذه الخلابا أن تحول إلى خلايا عصبية أو الجذع خلايا القلب، وربما تمثل أكثر أنواع الخلايا ذات الصلة باختباراتنا. اننا مهتمون أيضا في آلية البيوكيميائية لكيفية عمل مثبطاتHDAC  في زيادة الفراتاكسن وبروتين mRNA. الأجوبة على هذه الأسئلة قد يقدم لنا أدلة من أجل تحسين كيفية على الجزيئات لدينا.

انك تعمل حاليا مع شركة Repligen في تطوير RG2833 ، وهو من المثبطات histone deacetylase 3 (HDAC-3) لفريدريك اتاكسيا. الى اي مدى في تطوير هذا المركب؟

انتجت Repligen عدد كبير من المشتقات من مثبطات HDAC وحددت RG2833 كأفضل مرشح للمضي قدما في التجارب السريرية البشرية. واستند هذا القرار على نتائج التجارب التي تمت في Repligen وفي مختبرنا في سكريبس. وقد قامت Repligen بتدوين وتسجيل طلب لجميع الأعمال ماقبل سريرية و اللازمة في اعمال البحث بعقار جديد ( IND ) من خلال منظمة الأغذية والعقاقير الامريكية ( FDA ). وفي حال الإنتهاء من العمل المطلوب من قبل منظمة الأغذية والعقاقير الامريكية، سوف يكون بامكانية Repligen من بدء التجارب على البشر. ويقتصر دورنا في هذه العملية على التجارب المعملية مع RG2833 ، والتي تبين فعاليته في الخلايا المريضة والنماذج في خلية الجذع التي وصفتها ( iPS ).

ما هي الخطوات التالية في عملية التطوير؟
ان التجارب السريرية تستغرق فترة زمنية طويلة: أولا ، يجب أن يظهر مرشح جزيء المخدرات لتكون آمنة على العنصر البشري ومن ثم المرضى. وهذا ما يسمى في المرحلة الأولى للدراسة. ثم تبدأ  المرحلة الثانية من الدراسة – وهي اكبر - لاظهار الفعالية، سواء من حيث الزيادة في الفراتاكسن، والتي يمكن أن تظهر في خلايا الدم البيضاء المأخوذة من المرضى، وفيما يتعلق بالأداء العصبية على مقاييس ومعايير التقييم المختلفة التي تستخدم لقياس مستوى شدة المرض. وأخيرا، تبدأ المرحلة الكبرى من الإختبار او الإختبارات وهي المرحلة الثالثة. للأسف، كل هذا يستغرق سنوات. ولكننا نأمل ان نتوصل الى بعض النتائج في المرحلة الأولى من الدراسة على المرضى لاظهار ما اذا كان جزيء فعال في زيادة الفراتاكسن في خلايا الدم. وسيكون هذا مؤشرا جيدا أن Repligen ينبغي عليها المضي قدما في أكبر وأكثر تكلفة في دراسات المريض.

هل تعلمون عن بحوث اخرى واعدة وعلاجات ممكنة لفريدريك اتاكسيا؟

حاليا، هنالك العديد من البحوث المثيرة. أولا، من حيث زيادة البروتين الفراتاكسن ، أظهر العلماء في فيينا ان هذا خلية البروتين المحسنة في الدم، وهرمون الإيريثروبويتين ( EPO )، يسبب زيادة في بروتين الفراتاكسن سواء في الخلايا المريضة وخلايا الدم المأخوذة من المرضى الذين عولجوا باستخدام EPO. هذه نتائج مثيرة، ولكن هنالك الحاجة للمزيد من الابحاث للعثور على إصدارات أكثر أمانا من EPO لمرضى لفريدريك اتاكسيا. بالإضافة إلى ذلك، مارك باين وزملاؤه يسعون في ايجاد بديل لبروتين الفراتاكسن، وذلك باستخدام نسخة من البروتين مضافاً إليه تسلسل إشارة صغيرة التي تسبب في سهولة تعامل البروتين مع الخلايا. سواءاً نجحت هذه المنهجية في العمل الحيوانات وفي نهاية المطاف البشر، بطبيعة الحال ، سوف يتطلب المزيد من العمل. مختبرات أخرى ، بما فيها ريتشارد فيستنستاين في لندن، تحقق في الجزيئات لزيادة الفراتاكسن من خلال استهداف فئات أخرى من بروتين deacetylases ، مثل مجموعة من الإنزيمات تسمى sirtuins. وأخيرا ، تهدف الجهود المبذولة في صيدليات اديسون التحليلية في التحايل على الطاقة الخلوية الخلل الناجم عن الحد من المستويات العادية من الفراتاكسن في المرضى. كل من هذه المنهجيات، بما فيها منهجيتنا في مثبطات HDAC ، يقدم وعودا ايجابية للمرضى، ولكن كل من منها يتطلب التحقق من صحتها واللذي لن يتم الا من خلال التجارب السريرية البشرية.

لقد تحدثتم ان التعامل مع اهالي مرضى فريدريك اتاكسيا قد أثر في حياتك المهنية والإجتماعية. هلا وصفت لنا عن طبيعة هذا التأثير؟

قضيت أول عقدين أو أكثر من مسيرتي العلمية في مجال البحوث الأساسية في مجال البيولوجيا الجزيئية. ورغم أن هذا العمل كان مثيرا، لم يكن لدي أي فكرة عن مدى أكثر لمعنى الحياة من ذلك بكثير من خلال العمل على حل مشكلة ذات أهمية حقيقية للمرضى. ان الإجتماع والإلتقاء بالشباب المتضرر من فريدريك اتاكسيا كانت تجربة مؤثرة، منتحني، وفريق العمل في المختبر، الإلهام للعمل بجد نحو إيجاد علاج للمرض. وانه في الالتقاء بالمرضى وذويهم للعديد من المرات يلهمني بعدم نكرانهم للذات. والسؤال الذي عادتاً مايطرحه أفراد الأسرة في كثير من الأحيان "ماذا يمكنني ان افعل لك؟" ولكن في الحقيقة ، فإنني آمل أن أتمكن من القيام بشيء لمساعدتكم وأعضاء العائلة المتضررة.

متى تعتقدون أنه سيكون هناك علاجات فعالة لفريدريك اتاكسيا؟

اتمنى لو كان لدي كرة بلورية للتنبؤ ومعرفة متى سيكون هنالك علاج فعال. ومع ذلك ، ان كلي أمل في أن مع كل الجهود التي بذلت في جميع أنحاء العالم نحو تطوير علاجات مختلفة لفريدريك اتاكسيا ، سيكون شيئا جيدا تأتي هذه الدراسات في غضون هذا العقد.

المصدر: http://www.curefa.org/newsletter/newsletter_2010_summer.pdf - ص 6 و 7